טכנולוגיה ליפוזומלית בתרופות
פעולות נוספות
הטכנולוגיה הליפוזומלית עושה שימוש בליפוזומים בגדלים שונים למטרות שונות. אלו הם ננו-מבנים כדוריים העטופים בשכבה פוספוליפידית כפולה, המאפשרים נשיאת חומרים הידרופיליים בליבתם המימית וחומרים הידרופוביים בממברנה הפוספוליפידית. היות שהפוספוליפידים מהווים מרכיב עיקרי בקרומי התא, קל לליפוזומים להתמזג עם קרומים טבעיים ולהעביר את החומר הנישא אל תוכם בתהליך של אנדוציטוזה.
היסטוריה עריכה
הליפוזומים התגלו ב-1961 על ידי החוקר אלק באנגהאם (אנ'),[1] ביופיזיקאי והמטולוג בריטי שחקר את מנגנוני קרישת הדם במכון בברהם שבקיימברידג', והבחין שבועיות כדרוריות נוצרות באופן ספונטני מפוספוליפידים במגען עם מים. גופיפים כדוריים אלה כונו בהמשך ליפוזומים. טכנולוגיה ליפוזומאלית בתרופות היא טכנולוגיה חדישה המשתמשת בליפוזומים לנשיאת תרופות באורגניזם ביעילות גבוהה יותר מנדידת התרופות החופשיות, ומשפרות את הטיפול התרופתי במגוון רחב של מחלות. הליפוזומים יוצרו לראשונה עבור תעשיית התרופות ומשמשים כמערכות הובלה מיקרוסקופיות עבור מגוון רחב של תרופות, לרבות תרופות כימותרפויתיות, אנטי-פטרייתיות, אנטי-דלקתיות, אנטיביוטיקה, וחיסונים שונים.[2] המעבר לתעשיית התרופות קרה רק בתחילת שנות ה-70. החוקר הבריטי ממוצא יווני גרגורי גרגוריאדיס (אנ') הציעה לראשונה להשתמש במבנים אלו כ"נשאים" להובלת תרופות בגוף.[3]
סיווג ליפוזומים למטרות ריפוי עריכה
הליפוזומים המיועדים לנשיאת תרופות מסווגים במספר קטגוריות בהתאם לקריטריונים שונים: המבנה שלהם, תפקודם, ושיטת ההכוונה למטרה. סיווג ליפוזומים לפי מבנה וגודל: בועיות קטנות בעלות שכבת מעטפת יחידה (אנ'), בועיות גדולות בעלות שכבת מעטפת אחת המאפשרות נשיאת כמויות גדולה יותר של תרופות בליבה המימית,[4] ובועיות רב-שכבתיות, יציבות יותר מהסוגים האחרים, משחררות את התרופה משך זמן ארוך יותר בהשואה לשחרור מן הבועיות החד-שכבתיות (אנ'),[5]
סיווג ליפוזומים על פי תפקודם ומנגנון פעולתם: ליפוזומים שיגרתיים. אלו הם הליפוזומים שיוצרו לראשונה. ליפוזסומים אלה נוטים להתפנות במהירות ממערכת הדם דרך מנגנון בליעה על ידי תאים של מערכת החיסון המקרופאגים. פיתוחים טכנולוגיים הובילו ליצירת ליפוזומים בעלי חיים ארוכים יותר, המצופים בפולימרים, כגון, פוליאתילן גליקול. הציפוי יוצר שכבת הגנה המונעת זיהוים על ידי המאקרופגים, ובכך מאריך משמעותית את זמן שהייתם במערכת הדם. ליפוזומים מכווני מטרה, שעל מעטפתם משבצים מולקולות ייחודיות, כמו נוגדנים או חלבונים, המתקשרים לקולטנים על פני תאי סרטן.[6] כיון שהליפוזומים מגיעים רק לתאי המטרה, השימוש בהם מפחית את רעילות התרופה לתאי הגוף הבריאים חסרי הקולטנים. ליפוזומים רגישים לגירויים, המתוכנתים לשחרר את התרופה רק כתוצאה מתגובה לגירוי ייחודי, כמו שינוי ברמת ה-pH המעיד על שינויים בחומציות בסביבת תאי המטרה[7] במקומות ספציפיים בגוף כתוצאה מתהליכים פתולוגיים. שנוים כאלה יכולים להוביל גם לשינויים בפוטנציאל הרד-אוקס (אנ') באתרים מסוימים.[8] ליפוזומים ייעודיים מתאימים לטיפול באזורים פתולוגיים בעלי ריכוז גבוה יותר של גלוטתיון המשחרר קטיונים של מימן.[9] ליפוזומים בעלי קשרי דיסולפידי רגישים לקטיונים של מימן המחזר קשרים אלה ומזרז את שחרור התרופה.[10] קיימים ליפוזומים הרגישים לטמפרטורה גבוהה באזורי דלקת, או רגישים לחשיפה לגלי אולטרה סאונד. הליפוזומים המורכבים ביותר הם ליפוזומים הנושאים לא רק אמצעים תרפויטיים אלא גם אמצעים דיאגנוסטיים והם קרוים Theranostic liposome. שמו נגזר מפעולת האבחון Diagnostic ומפעולת הטיפול Therapeutic. זוהי מערכת הובלה מתוחכמת המאפשרת לרופאים לראות היכן נמצאת התרופה בגוף בזמן אמת ולעקוב אחר יעילות הטיפול. מרכיבי הליפוזום התרנוסטי: תרופה (כמו תרופה כימותרפית לטיפול בסרטן) המשוחררת באופן מבוקר באתר המטרה וחומר ניגוד או סמן פלואורסצנטי המאפשר הדמיה (כמו MRI, CT או הדמיה אופטית) של מיקום הליפוזום והריכוזו ברקמות, למטרות דיאגנוסטיות.[11]
יתרונות השימוש בליפוזומים עריכה
הרפואה המודרנית משתמשת בטכניקה ליפוזומלית על מנת לטפל במחלות קשות שבהן מתקשים להגיע לריכוזים הרצויים של התרופה באתר המטרה ובמטרה להימנע מתופעות לואי של רעילות[12] בטיפולים אנטימיקרוביאליים כנגד חיידקים ופטריות,[13][14] בטיפול במחלות המטולוגיות,[15] סרטן השד והשחלות, סרטן מח העצם.[12] הליפוזום מגן על המולקולה של התרופה מפני פירוק מהיר בזרם הדם או במערכת העיכול. כליאת התרופה מונעת ממנה לפגוע ברקמות בריאות בדרכה אל היעד. שלב זה קריטי במיוחד בטיפולים כימותרפיים שבהם מעוניינים לפגוע באופן מכוון ברקמת הגידול הסרטני ולא לפגוע ברקמה הבריאה שמסביב לגידול. הטכנולוגיה של הליפוזומים מאפשרת להחדיר לגוף במידת הצורך תרופות הידרופוביות שאינן נמסות במים, על ידי המסתן בתוך השכבה השומנית של הליפוזום. ניתן לתכנן את הליפוזום כך שישחרר את התרופה בקצב איטי ומבוקר משך זמן ממושך ועל ידי כך, לחשוף את הרקמה לכמויות הרצויות של התרופה ולהפחית תופעות של רעילות מעודפי התרופה. באופן זה מאפשרים לשחרר באופן הדרגתי את התרופה בדרכי השתן. דוגמאות ליישומים קליניים: דוקסיל, היא גרסה ליפוזומלית של התרופה דוקסורוביצין (אנ'), המשמש לטיפול בסרטן מסוגים שונים,[16] תוך הפחתת נזק אפשרי לשריר הלב. טכנולוגיית ה-mRNA מבוססת על ננו-חלקיקים ליפידיים (LNP), שהם גרסה מתקדמת של ליפוזומים קטנים מאוד, המגנה על ה-mRNA ומחדירה אותו לתאים.
הליפוזומים כנשאי חומר חיסוני בעלי יתרונות משמעותיים. הנשאות משפרת את יעילות החיסון ואת בטיחותו. הליפוזומים הם בועיות זעירות המורכבות משכבה שומנית כפולה (דומה לממברנת התא), המאפשרות הובלה מדויקת של חומרים למערכת החיסון. שימוש בליפוזומים מאפשר שיפור היעילות החיסונית על ידי כך שהם פועלים כ"מגבירי חיסון"-אדג'ובנטים. הם מגבירים את התגובה של מערכת החיסון לאנטיגן ומאפשר לעיתים להשתמש במינון נמוך יותר של החומר הפעיל. המעטפת הליפוזומלית מגנה על האנטיגנים או על חומצות הגרעין (כמו mRNA) מפני פירוק על ידי אנזימים בגוף בטרם הגעתם ליעד. עיצוב מעטפת הליפוזום כך שתתביית על תאים ספציפיים של מערכת החיסון, כמו תאי (APCs) (אנ'), מיקוד התגובה החיסונית ומניעת פיזור מיותר של החומר החיסוני ברקמות אחרות. כמו כן, שחרור מושהה ומבוקר של האנטיגן בגוף, מחקה חשיפה מתמשכת לגורם המחלה, ומסייע ביצירת זיכרון חיסוני חזק יותר. בזכות היכולת להעביר את החומר הפעיל ישירות לתאי היעד, פוחתת החשיפה של רקמות בריאות אחרות לחומרי החיסון, שעשוי להפחית תופעות לוואי מערכתיות. דוגמה נוספת היא הובלת אנטיביוטיקה ישירות למוקדי זיהום קשים שקשה לטפל בהם בטיפולים קונבנציונליים.[17][18] טכנולוגיות חדשות מאפשרת מעקב אחר הובלת תרופות ממוקדת אל המטרה התרפויטית על ידי סימון מתאים.[19]דוגמאות לשימוש בטכנולוגיה ליפוזומלית לפיתוח תרכיבי חיסון יעילים: חיסון לשלבקת חוגרת (Shingrix) (אנ'), המשתמש במערכת אדג'ובנט (AS01B) המכילה ליפוזומים. השילוב מאפשר יצירת תגובה חיסונית חזקה וארוכת טווח, במיוחד אצל מבוגרים שהם אוכלוסיית היעד לחיסון זה. החיסון למלריה (Mosquirix) (אנ'): זהו החיסון הראשון למלריה, משתמש גם הוא בטכנולוגיה ליפוזומלית (מערכת AS01) כדי לייצר הגנה יעילה נגד הטפיל.
בתחום הרפואה המשלימה, ניתן למצוא תוספים המשתמשים בהולכה ליפוזומלית של תוספי תזונה כדי להגביר את זמינותם הביולוגית. דוגמאות: מגנזיום ליפוזומלי נחשב ליעיל יותר ממגנזיום רגיל בזכות ספיגה תאית ישירה, תוך הפחתת תופעות לוואי במערכת העיכול. מחקרים הראו כי בפורמולה ליפוזומלית, כורכומין עשוי להפחית מדדי דלקת והקלה על התקפי מיגרנה. קיימים תוספים המשלבים רכיבים כמו ריבופלאבין, חרצית וקו-אנזים Q10 בפורמט ליפוזומלי לשיפור הספיגה. חשוב להדגיש כי מידת התועלת בשימוש בליפוזומים ברפואה המשלימה נמצאת עדין בתהליך של מחקר קליני.
הערות שוליים עריכה
- ^ A.D. Bangham, R.W. Horne, Negative staining of phospholipids and their structural modification by surface-active agents as observed in the electron microscope, Journal of Molecular Biology 8, 1964-01, עמ' 660–IN10 doi: 10.1016/S0022-2836(64)80115-7
- ^ Theresa M. Allen, Pieter R. Cullis, Liposomal drug delivery systems: From concept to clinical applications, Advanced Drug Delivery Reviews 65, 2013-01, עמ' 36–48 doi: 10.1016/j.addr.2012.09.037
- ^ G Gregoriadis, B E Ryman, Liposomes as carriers of enzymes or drugs: a new approach to the treatment of storage diseases, Biochemical Journal 124, 1971-10-01, עמ' 58P–58P doi: 10.1042/bj1240058P
- ^ Giant Vesicle Preparation | Avanti Research, www.avantiresearch.com (ב־English)
- ^ P. N. Shek, B. Y. Yung, N. Z. Stanacev, Comparison between multilamellar and unilamellar liposomes in enhancing antibody formation, Immunology 49, 1983-05, עמ' 37–44
- ^ Debasmita Mukhopadhyay, Nour AlSawaftah, Ghaleb A Husseini, Identification of Novel MicroRNAs Targeting SARS-CoV-2 through the Regulation of TMPRSS2/PI3K/AKT/PTEN Alignment in Lung Cancer: An in Silico Analysis, ACS Pharmacology & Translational Science 4, 2021-04-16, עמ' 1075–1078 doi: 10.1021/acsptsci.1c00040
- ^ Marian Vila-Caballer, Gaia Codolo, Fabio Munari, Alessio Malfanti, Matteo Fassan, Massimo Rugge, Anna Balasso, Marina de Bernard, Stefano Salmaso, A pH-sensitive stearoyl-PEG-poly(methacryloyl sulfadimethoxine)-decorated liposome system for protein delivery: An application for bladder cancer treatment, Journal of Controlled Release 238, 2016-09, עמ' 31–42 doi: 10.1016/j.jconrel.2016.07.024
- ^ Jingmei Yang, Yongchao Duan, Xuezhu Zhang, Yongjian Wang, Ao Yu, Modulating the cellular microenvironment with disulfide-containing nanoparticles as an auxiliary cancer treatment strategy, Journal of Materials Chemistry B 4, 2016-06-01, עמ' 3868–3873 doi: 10.1039/C6TB00847J
- ^ Archana Bhaw-Luximon; Dhanjay Jhurry, Biomaterials Science Series, 09 Jul 2018, עמ' 109 - 144
- ^ Heba F. Abed, Waad H. Abuwatfa, Ghaleb A. Husseini, Redox-Responsive Drug Delivery Systems: A Chemical Perspective, Nanomaterials 12, 2022-09-14, עמ' 3183 doi: 10.3390/nano12183183
- ^ Hannaneh Azimizonuzi, Arman Ghayourvahdat, Mareb Hamed Ahmed, Radhwan Abdul Kareem, Athmar Jaber Zrzor, Aseel Salah Mansoor, Zainab H. Athab, Shaylan Kalavi, A state-of-the-art review of the recent advances of theranostic liposome hybrid nanoparticles in cancer treatment and diagnosis, Cancer Cell International 25, 2025-01-27, עמ' 26 doi: 10.1186/s12935-024-03610-z
- ^ 1 2 Eun-Mi Kim, Hwan-Jeong Jeong, Liposomes: Biomedical Applications, Chonnam Medical Journal 57, 2021, עמ' 27 doi: 10.4068/cmj.2021.57.1.27
- ^ V Heinemann, D Bosse, U Jehn, B Kähny, K Wachholz, A Debus, P Scholz, H J Kolb, W Wilmanns, Pharmacokinetics of liposomal amphotericin B (Ambisome) in critically ill patients, Antimicrobial Agents and Chemotherapy 41, 1997-06, עמ' 1275–1280 doi: 10.1128/AAC.41.6.1275
- ^ Neil R. H. Stone, Tihana Bicanic, Rahuman Salim, William Hope, Liposomal Amphotericin B (AmBisome®): A Review of the Pharmacokinetics, Pharmacodynamics, Clinical Experience and Future Directions, Drugs 76, 2016-03, עמ' 485–500 doi: 10.1007/s40265-016-0538-7
- ^ Aleksandra Georgievski, Pierre-Simon Bellaye, Benjamin Tournier, Hélène Choubley, Jean-Paul Pais de Barros, Michaële Herbst, Arnaud Béduneau, Patrick Callier, Bertrand Collin, Frédérique Végran, Paola Ballerini, Carmen Garrido, Ronan Quéré, Valrubicin-loaded immunoliposomes for specific vesicle-mediated cell death in the treatment of hematological cancers, Cell Death & Disease 15, 2024-05-11 doi: 10.1038/s41419-024-06715-5
- ^ Natalia Bailon-Moscoso, José Coronel-Hidalgo, Rodrigo Duarte-Casar, Luis Miguel Guamán-Ortiz, Jorge G. Figueroa, Juan Carlos Romero-Benavides, Exploring the Antioxidant Potential of Tragia volubilis L.: Mitigating Chemotherapeutic Effects of Doxorubicin on Tumor Cells, Antioxidants 12, 2023-11-14, עמ' 2003 doi: 10.3390/antiox12112003
- ^ Narottam Lamichhane, Thirupandiyur Udayakumar, Warren D’Souza, Charles Simone II, Srinivasa Raghavan, Jerimy Polf, Javed Mahmood, Liposomes: Clinical Applications and Potential for Image-Guided Drug Delivery, Molecules 23, 2018-01-30, עמ' 288 doi: 10.3390/molecules23020288
- ^ Hadis Daraee, Ali Etemadi, Mohammad Kouhi, Samira Alimirzalu, Abolfazl Akbarzadeh, Application of liposomes in medicine and drug delivery, Artificial Cells, Nanomedicine, and Biotechnology 44, 2016-01-02, עמ' 381–391 doi: 10.3109/21691401.2014.953633
- ^ Reem M. Senjab, Nour AlSawaftah, Waad H. Abuwatfa, Ghaleb A. Husseini, Advances in liposomal nanotechnology: from concept to clinics, RSC Pharmaceutics 1, 2024, עמ' 928–948 doi: 10.1039/D4PM00176A
הבהרה: המידע בוויקיפדיה נועד להעשרה בלבד ואינו מהווה ייעוץ רפואי.