פגוזום
פעולות נוספות
בביולוגיה של התא, פגוזום הוא שלפוחית שנוצרת סביב חלקיק הנבלע על ידי פגוציטים באמצעות פגוציטוזה. פגוציטים מקצועיים כוללים מקרופאגים, נויטרופילים ותאים דנדריטים.
פגוזום נוצר על ידי איחוי של קרום התא סביב מיקרואורגניזם, תא מזדקן או תא אפופטוטי. לפגוזומים יש חלבונים הקשורים לממברנה כדי לגייס ולהתמזג עם ליזוזומים ליצירת פגוליזוזומים בוגרים. הליזוזומים מכילים אנזימים הידרוליטיים ומיני חמצן ריאקטיביים (ROS) אשר הורגים ומעכלים את הפתוגנים. פגוזומים יכולים להיווצר גם בפגוציטים לא מקצועיים, אך הם יכולים לבלוע רק טווח קטן יותר של חלקיקים, ואינם מכילים ROS. החומרים השימושיים (למשל חומצות אמינו) מהחלקיקים המעוכלים מועברים לציטוזול, ופסולת מוסרת על ידי אקסוציטוזה. היווצרות פגוזומים היא קריטית להומאוסטזיס של רקמות ולהגנה מולדת ואדפטיבית של המארח מפני פתוגנים.
עם זאת, חיידקים מסוימים יכולים לנצל פגוציטוזה כאסטרטגיית פלישה. הם מתרבים בתוך הפגוליזוזום (למשל, Coxiella)[1] או בורחים לציטופלזמה לפני שהפגוזום מתמזג עם הליזוזום (למשל, ריקציה).[2] מיקובקטריה רבים, כולל Mycobacterium tuberculosis[3][4] ו-Mycobacterium avium paratuberculosis,[5] יכולים לתמרן את המקרופאג המארח כדי למנוע מליזוזומים להתמזג עם פגוזומים וליצור פגוליזוזומים בוגרים. התבגרות לא שלמה כזו של הפגוזום שומרת על סביבה נוחה לפתוגנים שבתוכו.[6]
מערך עריכה
פגוזומים גדולים מספיק כדי לפרק חיידקים שלמים, או תאים אפופטוטיים ומזדקנים, שקוטרם בדרך כלל מעל 0.5 מיקרומטר.[7] משמעות הדבר היא שפגוזום גדול בכמה סדרי גודל מאנדוזום, הנמדד בננומטרים.
פגוזומים נוצרים כאשר פתוגנים או אופסונינים נקשרים לקולטן טרנסממברני, המפוזר באופן אקראי על פני תא הפגוציט. לאחר הקישור, איתות "מבחוץ פנימה" מפעיל פולימריזציה של אקטין ויצירת פסאודופודיה(Pseudopodia), אשר מקיפה ומתמזגת מאחורי המיקרואורגניזם. פרוטאין קינאז C, פוספואינוזיטיד 3-קינאז(אנ') ופוספוליפאז C (PLC) כולם נחוצים לאיתות ולשליטה על הפנמת חלקיקים.[8] יותר קולטנים על פני התא יכולים להיקשר לחלקיק במנגנון דמוי רוכסן כאשר הפתוגן מוקף, מה שמגדיל את נכונות הקישור.[9] קולטן Fc(אנ') (FcR), קולטני משלים(אנ') (CR), קולטן מנוז(אנ') ודקטין-1(אנ') הם קולטנים פגוציטים, מה שאומר שהם יכולים לגרום לפגוציטוזה אם הם באים לידי ביטוי בתאים שאינם פגוציטים כמו פיברובלסטים.[10] חלבונים אחרים, כגון קולטנים דמויי Toll, מעורבים בזיהוי דפוסי פתוגנים ולעיתים קרובות מגויסים לפגוזומים, אך אינם מפעילים באופן ספציפי פגוציטוזה בתאים שאינם פגוציטים, ולכן אינם נחשבים לקולטנים פגוציטים.
אופסוניזציה עריכה
אופסונינים הם תגים מולקולריים כמו נוגדנים ומשלימים הנצמדים לפתוגנים ומגבירים את תהליך הפגוציטוזה. אימונוגלובולין G (IgG) הוא הסוג העיקרי של נוגדן הקיים בסרום. הוא חלק ממערכת החיסון האדפטיבית, אך הוא מתחבר לתגובה המולדת על ידי גיוס מקרופאגים כדי לבצע פגוציטוזה של פתוגנים. הנוגדן נקשר למיקרובים עם תחום Fab המשתנה, ותחום Fc נקשר לקולטני Fc (FcR) כדי לגרום לפגוציטוזה.
לאינטרנליזציה בתיווך משלים יש פחות בליטות ממברנה משמעותיות, אך האיתות במורד הזרם של שני המסלולים מתכנס להפעלת Rho GTPases(אנ').[11] הם שולטים בפולימריזציה של אקטין, הנדרשת להתמזגות הפאגוזום עם אנדוזומים וליזוזומים.
תאים לא פגוציטים עריכה
פגוציטים אחרים שאינם מקצועיים בעלי מידה מסוימת של פעילות פגוציטית, כגון תאי אפיתל של בלוטת התריס ושלפוחית השתן שיכולים לבלוע אריתרוציטים ותאי אפיתל רשתית המפנים מוטות רשתית.[7] עם זאת, פגוציטים שאינם מקצועיים אינם מבטאים קולטנים פגוציטים ספציפיים כגון FcR ויש להם קצב הפנמה נמוך בהרבה.
חיידקים פולשניים מסוימים יכולים גם לגרום לפגוציטוזה בתאים שאינם פגוציטים כדי לתווך את קליטת המארח. לדוגמה, Shigella יכולה להפריש רעלים שמשנים את שלד התא של המארח וחודרים לצד הבזו-לטרלי של האנטרוציטים.[12]
מבנה עריכה
מכיוון שממברנת הפגוזום נוצרת על ידי איחוי קרום הפלזמה, ההרכב הבסיסי של שכבת הפוספוליפידים זהה. אנדוזומים וליזוזומים מתמזגים לאחר מכן עם הפגוזום ותורמים לממברנה, במיוחד כאשר החלקיק העטוף גדול מאוד, כמו טפיל.[13] הם גם מספקים חלבוני ממברנה שונים לפגוזום ומשנים את מבנה האברון.
פגוזומים יכולים לבלוע חרוזי לטקס מלאכותיים בעלי צפיפות נמוכה ולאחר מכן לטהר אותם לאורך גרדיאנט ריכוז סוכרוז, מה שמאפשר לחקור את המבנה וההרכב שלהם.[14] על ידי טיהור פגוזומים בנקודות זמן שונות, ניתן גם לאפיין את תהליך ההבשלה. פגוזומים מוקדמים מאופיינים על ידי Rab5, אשר עובר ל-Rab7 כאשר השלפוחית מתבגרת לפגוזומים מאוחרים.
תהליך ההתבגרות עריכה
הפאגוזום המתהווה אינו קוטל חיידקים מטבעו. ככל שהוא מתבגר, הוא הופך חומצי יותר מ-pH 6.5 ל-pH 4, וצובר סמני חלבון אופייניים ואנזימים הידרוליטיים. האנזימים השונים פועלים ב-pH אופטימליים שונים, ויוצרים טווח כך שכל אחד מהם פועל בשלבים צרים של תהליך ההתבגרות. ניתן לכוונן את פעילות האנזים על ידי שינוי רמת ה-pH, מה שמאפשר גמישות רבה יותר. הפאגוזום נע לאורך המיקרוטובולים של שלד התא, ומתמזג עם אנדוזומים וליזוזומים ברצף בצורה דינמית של "נשיקה ובריחה"(אנ').[15] הובלה תוך-תאית זו תלויה בגודל הפאגוזומים. אברונים גדולים יותר (בקוטר של כ-3 מיקרומטר) מועברים בעקשנות רבה מפריפריית התא לכיוון האזור הפרינוקלרי, בעוד שאברונים קטנים יותר (בקוטר של כ-1 מיקרומטר) מועברים בצורה דו-כיוונית יותר הלוך ושוב בין מרכז התא לפריפריה של התא.[16] משאבות פרוטון ואקולריות(אנ') (v-ATPase) מועברות לפאגוזום כדי לחמצן את תא האברון, וליצור סביבה עוינת יותר לפתוגנים ולהקל על פירוק חלבונים. חלבוני החיידקים עוברים דנטורציה ב-pH נמוך והופכים לנגישים יותר לפרוטאזות, שאינן מושפעות מהסביבה החומצית. האנזימים ממוחזרים מאוחר יותר מהפגוליזוזום לפני הבליעה כך שהם לא מתבזבזים. הרכב קרום הפוספוליפידים משתנה גם הוא ככל שהפאגוזום מתבגר.[14]
איחוי עשוי להימשך דקות עד שעות בהתאם לתוכן הפאגוזום; איחוי בתיווך קולטן FcR או מנוז נמשך פחות מ-30 דקות, אך פגוזומים המכילים חרוזי לטקס עשויים להימשך מספר שעות להתמזג עם ליזוזומים.[7] הוצע כי הרכב קרום הפאגוזום משפיע על קצב ההתבגרות. ל-Mycobacterium tuberculosis יש דופן תא הידרופובית מאוד, אשר משוערת ככזו המונעת מיחזור קרום וגיוס גורמי איחוי, כך שהפאגוזום אינו מתמזג עם ליזוזומים והחיידק נמנע מפירוק.[17]
מולקולות לומן קטנות יותר מועברות באמצעות איחוי מהר יותר ממולקולות גדולות יותר, דבר המצביע על כך שנוצרת תעלה מימית קטנה בין הפגוזום לבין שלפוחיות אחרות במהלך "נשיקה וברח", שדרכה מתאפשר רק חילוף מוגבל.[7]
ויסות היתוך עריכה
זמן קצר לאחר ההפנמה, F-actin מתפרק מהפגוזום שזה עתה נוצר, כך שהוא הופך נגיש לאנדוזומים לצורך איחוי והעברת חלבונים.[7] תהליך ההבשלה מחולק לשלבים מוקדמים ומאוחרים בהתאם לסמני חלבון אופייניים, המווסתים על ידי Rab GTPases קטנים. Rab5 קיים בפגוזומים מוקדמים, ושולט במעבר לפגוזומים מאוחרים המסומנים על ידי Rab7.[18]
Rab5 מגייס קינאז PI-3 וחלבוני קשירה אחרים כמו Vps34 לממברנת הפגוזום, כך שאנדוזומים יכולים להעביר חלבונים לפגוזום. Rab5 מעורב באופן חלקי במעבר ל-Rab7, דרך קומפלקס CORVET וקומפלקס HOPS בשמרים.[18] מסלול ההבשלה המדויק ביונקים אינו מובן היטב, אך מוצע ש-HOPS יכול להיקשר ל-Rab7 ולהחליף את מעכב הדיסוציאציה של נוקלאוטיד גואנוזין (GDI).[19] Rab11 מעורב במחזור הממברנה.[20]
פגוליזוזום עריכה
הפאגוזום מתמזג עם ליזוזומים ויוצר פגוליזוזום, בעל תכונות חיידקיות שונות. הפאגוליזוזום מכיל מיני חמצן וחנקן ריאקטיביים (ROS ו-RNS) ואנזימים הידרוליטיים. התא חומצי גם בשל משאבות פרוטונים (v-ATPases) המובילות H + על פני הממברנה, המשמשות לדנטורציה של חלבוני החיידק.
התכונות המדויקות של פגוליזוזומים משתנות בהתאם לסוג הפגוציט. לאלו שבתאים דנדריטים יש תכונות חיידקיות חלשות יותר מאלו שבמקרופאגים ונויטרופילים. כמו כן, מקרופאגים מחולקים ל-M1, ה"קוטל" הפרו-דלקתי, ול-M2, ה"מתקן". הפגוליזוזומים של M1 יכולים לפרק ארגינין לתחמוצת חנקן תגובתית ביותר, בעוד ש-M2 משתמש בארגינין כדי לייצר אורניטין כדי לקדם התפשטות תאים ותיקון רקמות.[21]
פירוק פתוגנים עריכה
מקרופאגים ונויטרופילים הם פגוציטים מקצועיים האחראים על רוב פירוק הפתוגנים, אך יש להם שיטות בקטריצידיות שונות. נויטרופילים מכילים גרגירים המתמזגים עם הפאגוזום. הגרגירים מכילים NADPH אוקסידאז ומיאלופרוקסידאז, המייצרים נגזרות רעילות של חמצן וכלור כדי להרוג פתוגנים בהתפרצות חמצונית. פרוטאזות ופפטידים אנטי-מיקרוביאליים משתחררים גם הם לפגוליזוזום. מקרופאגים חסרים גרגירים, והם מסתמכים יותר על החמצת פגוליזוזומים, גליקוזידאזות ופרוטאזות לעיכול חיידקים.[20] פגוזומים בתאים דנדריטים פחות חומציים ובעלי פעילות הידרוליטית חלשה בהרבה, עקב ריכוז נמוך יותר של פרוטאזות ליזוזומליות ואפילו נוכחות של מעכבי פרוטאזות.
דלקת עריכה
היווצרות פגוזומים קשורה לדלקת באמצעות מולקולות איתות משותפות. PI-3 קינאז ו-PLC מעורבים הן במנגנון ההפנמה והן בהפעלת דלקת.[8] שני החלבונים, יחד עם Rho GTPases, הם מרכיבים חשובים בתגובה החיסונית המולדת, ומעוררים ייצור ציטוקינים ומפעילים את מפל האיתות של MAP קינאז(אנ'). ציטוקינים פרו-דלקתיים, כולל IL-1β, IL-6, TNFα ו־IL-12, כולם מיוצרים.[7]
התהליך מוסדר בקפידה והתגובה הדלקתית משתנה בהתאם לסוג החלקיק בתוך הפגוזום. תאים אפופטוטיים נגועים בפתוגנים יגרמו לדלקת, אך תאים פגועים המתפרקים כחלק מתחלופת הרקמה הרגילה אינם עושים זאת. התגובה משתנה גם בהתאם לפגוציטוזה בתיווך אופסונין. תגובות בתיווך קולטני FcR ומנוז מייצרות מיני חמצן ריאקטיביים פרו-דלקתיים ומולקולות חומצה ארכידונית, אך תגובות בתיווך קולטני CR אינן גורמות לתוצרים אלה.[7]
הצגת אנטיגן עריכה
תאים דנדריטים לא בשלים (DCs) יכולים לבצע פגוציטוזה, אך DCs בוגרים אינם יכולים לעשות זאת עקב שינויים ב-Rho GTPases המעורבים בעיצוב מחדש של שלד התא.[20] הפגוזומים של DCs פחות הידרוליטיים וחומציים מאלה של מקרופאגים ונויטרופילים, מכיוון שתאי DCs מעורבים בעיקר בהצגת אנטיגנים ולא בפירוק פתוגנים. הם צריכים לשמור על שברי חלבון בגודל מתאים לזיהוי חיידקי ספציפי, כך שהפפטידים מתפרקים רק באופן חלקי.[20] פפטידים מהחיידקים מועברים לקומפלקס ה-MHC. האנטיגנים הפפטידיים מוצגים ללימפוציטים, שם הם נקשרים לקולטני תאי T ומפעילים תאי T, ומגשרים על הפער בין חסינות מולדת לחסינות נרכשת.[8] זה ספציפי ליונקים, ציפורים ודגים בעלי לסתות, מכיוון שלחרקים אין חסינות נרכשת.[22]
כמנגנון מזין עריכה
אורגניזמים חד-תאיים עתיקים כמו אמבה משתמשים בפגוציטוזה כדרך לרכוש חומרים מזינים, ולא כאסטרטגיה חיסונית. הם בולעים חיידקים קטנים אחרים ומעכלים אותם בתוך הפגוזום של כחיידק אחד לדקה, נתון מהיר בהרבה מפגוציטים מקצועיים.[23] עבור אמבת האדמה Dictyostelium discoideum, מקור המזון העיקרי שלהם הוא החיידק Legionella pneumophila, הגורם למחלת הלגיונרים בבני אדם.[24] התבגרות הפגוזומים באמבה דומה מאוד לזו שבמקרופאגים, ולכן הם משמשים כאורגניזם מודל לחקר התהליך.[15]
פינוי רקמות עריכה
פגוזומים מפרקים תאים מזדקנים ותאים אפופטוטיים כדי לשמור על הומאוסטזיס של הרקמה. לאריתרוציטים יש אחד משיעורי התחלופה הגבוהים ביותר בגוף, והם עוברים פגוציטוזה על ידי מקרופאגים בכבד ובטחול. בעובר, תהליך הסרת התאים המתים אינו מאופיין היטב, אך הוא אינו מתבצע על ידי מקרופאגים או תאים אחרים שמקורם בתאי גזע המטופויאטיים.[25] רק אצל אדם בוגר תאים אפופטוטיים עוברים פגוציטוזה על ידי פגוציטים מקצועיים. דלקת מופעלת רק על ידי דפוסים מולקולריים מסוימים הקשורים לפתוגן או לנזק (PAMPs או DAMPs), הסרת תאים מזדקנים אינה דלקתית.[13]
אוטופגוזום עריכה
אוטופגוזומים שונים מפאגוזומים בכך שהם משמשים בעיקר לפירוק סלקטיבי של אברונים ציטוזוליים פגומים כמו מיטוכונדריה (מיטופגיה). עם זאת, כאשר התא מורעב או נתון ללחץ, אוטופגוזומים יכולים גם לפרק אברונים באופן לא סלקטיבי כדי לספק לתא חומצות אמינו וחומרים נוספים.[26] אוטופגיה אינה מוגבלת לפגוציטים מקצועיים, היא התגלתה לראשונה בהפטוציטים של חולדות על ידי ביולוג התא כריסטיאן דה דוב.[27] לאוטופגוזומים יש קרום כפול, הפנימי מהאברון הבלוע, והממברנה החיצונית, ככל הנראה, נוצרת מהרשתית התוך פלזמית או מחלק הביניים של ER-גולג'י(אנ') (ERGIC).[28] האוטופאגוזום מתמזג גם עם ליזוזומים כדי לפרק את תוכנו. כאשר M. tuberculosis מעכב את החמצת הפאגוזומים, אינטרפרון גמא(אנ') יכול לגרום לאוטופגיה ולהציל את תהליך ההבשלה.[29]
התחמקות ומניפולציה חיידקית עריכה
חיידקים רבים התפתחו כדי להתחמק מהתכונות הבקטריאליות של פגוזומים או אפילו לנצל פגוציטוזה כאסטרטגיית פלישה.
- Mycobacterium tuberculosis מכוון למקרופאגים מסוג M2 בחלקים התחתונים של מסלול הנשימה, שאינם מייצרים ROS.[30] M. tuberculosis יכול גם לתפעל את מסלולי האיתות על ידי הפרשת פוספטאזות כגון PtpA ו-SapM, אשר משבשות גיוס חלבונים וחוסמות את החמצת הפגוזומים.[7][31]
- חיידק הלגיונלה פנאומופילה יכול לעצב מחדש את קרום הפגוזום כדי לחקות שלפוחיות בחלקים אחרים של מסלול ההפרשה, כך שליזוזומים אינם מזהים את הפגוזום ואינם מתמזגים איתו. החיידק מפריש רעלים המפריעים לתנועה של הפונדקאי, כך שהוואקוולה המכילה את הלגיונלה מגייסת חלבוני ממברנה הנמצאים בדרך כלל על הרשת האנדופלסמית או ה-ERGIC.[32] פעולה זו מפנה מחדש את שלפוחיות ההפרשה לפגוזום שעבר שינוי ומספקת חומרים מזינים לחיידק.
- Listeria monocytogenes מפרישה חלבון יוצר נקבוביות בשם ליסטריוליזין O, כך שהחיידק יכול להימלט מהפגוזום אל הציטוזול. ליסטריוליזין מופעל על ידי הסביבה החומצית של הפגוזום.[33] בנוסף, ליסטריה מפרישה שני אנזימים של פוספוליפאז C המאפשרים בריחת פגוזום.
ראו גם עריכה
הערות שוליים עריכה
- ^ שגיאת לואה ביחידה יחידה:Citation/CS1/Configuration בשורה 1739<includeonly></includeonly>: attempt to index field '?' (a nil value).
- ^ שגיאת לואה ביחידה יחידה:Citation/CS1/Configuration בשורה 1739<includeonly></includeonly>: attempt to index field '?' (a nil value).
- ^ שגיאת לואה ביחידה יחידה:Citation/CS1/Configuration בשורה 1739<includeonly></includeonly>: attempt to index field '?' (a nil value).
- ^ שגיאת לואה ביחידה יחידה:Citation/CS1/Configuration בשורה 1739<includeonly></includeonly>: attempt to index field '?' (a nil value).
- ^ שגיאת לואה ביחידה יחידה:Citation/CS1/Configuration בשורה 1739<includeonly></includeonly>: attempt to index field '?' (a nil value).
- ^ שגיאת לואה ביחידה יחידה:Citation/CS1/Configuration בשורה 1739<includeonly></includeonly>: attempt to index field '?' (a nil value).
- ^ 1 2 3 4 5 6 7 8 שגיאת לואה ביחידה יחידה:Citation/CS1/Configuration בשורה 1739<includeonly></includeonly>: attempt to index field '?' (a nil value).
- ^ 1 2 3 שגיאת לואה ביחידה יחידה:Citation/CS1/Configuration בשורה 1739<includeonly></includeonly>: attempt to index field '?' (a nil value).
- ^ שגיאת לואה ביחידה יחידה:Citation/CS1/Configuration בשורה 1739<includeonly></includeonly>: attempt to index field '?' (a nil value).
- ^ שגיאת לואה ביחידה יחידה:Citation/CS1/Configuration בשורה 1739<includeonly></includeonly>: attempt to index field '?' (a nil value).
- ^ שגיאת לואה ביחידה יחידה:Citation/CS1/Configuration בשורה 1739<includeonly></includeonly>: attempt to index field '?' (a nil value).
- ^ שגיאת לואה ביחידה יחידה:Citation/CS1/Configuration בשורה 1739<includeonly></includeonly>: attempt to index field '?' (a nil value).
- ^ 1 2 שגיאת לואה ביחידה יחידה:Citation/CS1/Configuration בשורה 1739<includeonly></includeonly>: attempt to index field '?' (a nil value).
- ^ 1 2 שגיאת לואה ביחידה יחידה:Citation/CS1/Configuration בשורה 1739<includeonly></includeonly>: attempt to index field '?' (a nil value).
- ^ 1 2 שגיאת לואה ביחידה יחידה:Citation/CS1/Configuration בשורה 1739<includeonly></includeonly>: attempt to index field '?' (a nil value).
- ^ שגיאת לואה ביחידה יחידה:Citation/CS1/Configuration בשורה 1739<includeonly></includeonly>: attempt to index field '?' (a nil value).
- ^ שגיאת לואה ביחידה יחידה:Citation/CS1/Configuration בשורה 1739<includeonly></includeonly>: attempt to index field '?' (a nil value).
- ^ 1 2 שגיאת לואה ביחידה יחידה:Citation/CS1/Configuration בשורה 1739<includeonly></includeonly>: attempt to index field '?' (a nil value).
- ^ רק כדי שיהיה20
- ^ 1 2 3 4 שגיאת לואה ביחידה יחידה:Citation/CS1/Configuration בשורה 1739<includeonly></includeonly>: attempt to index field '?' (a nil value).
- ^ שגיאת לואה ביחידה יחידה:Citation/CS1/Configuration בשורה 1739<includeonly></includeonly>: attempt to index field '?' (a nil value).
- ^ שגיאת לואה ביחידה יחידה:Citation/CS1/Configuration בשורה 1739<includeonly></includeonly>: attempt to index field '?' (a nil value).
- ^ שגיאת לואה ביחידה יחידה:Citation/CS1/Configuration בשורה 1739<includeonly></includeonly>: attempt to index field '?' (a nil value).
- ^ שגיאת לואה ביחידה יחידה:Citation/CS1/Configuration בשורה 1739<includeonly></includeonly>: attempt to index field '?' (a nil value).
- ^ שגיאת לואה ביחידה יחידה:Citation/CS1/Configuration בשורה 1739<includeonly></includeonly>: attempt to index field '?' (a nil value).
- ^ Wen-Xing Ding, Xiao-Ming Yin, Mitophagy: mechanisms, pathophysiological roles, and analysis, bchm 393, 2012-07-01, עמ' 547–564 doi: 10.1515/hsz-2012-0119
- ^ Lysosomes, Autophagy | Learn Science at Scitable, www.nature.com (ב־English)
- ^ Liang Ge, Randy Schekman, The ER-Golgi intermediate compartment feeds the phagophore membrane, Autophagy 10, 2014-01-01, עמ' 170–172 doi: 10.4161/auto.26787
- ^ Maximiliano G. Gutierrez, Sharon S. Master, Sudha B. Singh, Gregory A. Taylor, Maria I. Colombo, Vojo Deretic, Autophagy Is a Defense Mechanism Inhibiting BCG and Mycobacterium tuberculosis Survival in Infected Macrophages, Cell 119, 2004-12, עמ' 753–766 doi: 10.1016/j.cell.2004.11.038
- ^ שגיאת לואה ביחידה יחידה:Citation/CS1/Configuration בשורה 1739<includeonly></includeonly>: attempt to index field '?' (a nil value).
- ^ שגיאת לואה ביחידה יחידה:Citation/CS1/Configuration בשורה 1739<includeonly></includeonly>: attempt to index field '?' (a nil value).
- ^ שגיאת לואה ביחידה יחידה:Citation/CS1/Configuration בשורה 1739<includeonly></includeonly>: attempt to index field '?' (a nil value).
- ^ שגיאת לואה ביחידה יחידה:Citation/CS1/Configuration בשורה 1739<includeonly></includeonly>: attempt to index field '?' (a nil value).