מערכת גלימפטית
פעולות נוספות
| המערכת הגלימפטית: למעלה - מסלול הזרימה, למטה אסטרוציטים במערכת וסילוק עמיגלדואיד ופסולת. | |
| תמונה תלת־ממדית של מערכת גלימפטית. אפשר להקיש על התמונה ולסובב עם מקש שמאלי בעכבר לכל הכיוונים, כדי לראות את המבנה המדויק | |
| מיקום אנטומי | רקמת המח הלבן |
|---|---|
| היווצרות | התפתחות העובר |
| ניקוז ורידי | זליגה אוסמוטית מהנסיוב הגלימפטי |
| ניקוז לימפטי | לאורך העורקים |
| קישור סינפטי | {{#property:P926}} |
| עצבוב | {{#property:P3190}} |
| התפתחות מתוך | הפרנכימה של המוח |
| על שם | המערכת הלימפטית של רקמת גלייה |
| מזהים | |
| טרמינולוגיה אנטומיקה | תעלות המים של המוח הלבן |
| טרמינולוגיה היסטולוגיקה | רקמת אסטרוציתים בין תאי הגלייה |
המערכת הגלימפטית (באנגלית: Glymphatic system) של המוח היא מערכת פינוי פסולת מיקרוסקופית שהתגלתה לאחרונה, המהווה מערכת ייחודית של "מנהרות" סביב כלי הדם, שנוצרו על ידי תאים אסטרוציטים של תאי הגלייה. תפקידה לסייע בסילוק יעיל של חלבונים ומטבוליטים מסיסים ממערכת העצבים המרכזית (CNF). מלבד סילוק פסולת, המערכת הגלימפטית גם מאפשרת הפצה של מספר תרכובות לכלל המח, כולל גלוקוז, ליפידים, חומצות אמינו, גורמי גדילה ונוירומודולטורים.(אפקטיים של מערכת העצבים).[1] המערכת הגלימפטית מתפקדת בעיקר במהלך השינה ומנותקת ברובה במהלך ערות. הצורך הביולוגי בשינה בכל המינים עשוי לשקף את העובדה שהמוח חייב להיכנס למצב פעילות שתאפשר סילוק של תוצרי פסולת פוטנציאליים נוירוטוקסיים, כולל β-עמילואיד. מכיוון שמושג המערכת הגלימפטית הוא חדש יחסית, נסקור כאן את המרכיבים המבניים הבסיסיים שלה, הארגון, הרגולציה והתפקודים שלה. נדון גם במחקרים אחרונים המצביעים על כך שתפקוד הגלימפטית מדוכא במחלות שונות וכי כשל בתפקוד הגלימפטית עשוי לתרום לפתולוגיה בהפרעות ניווניות, פגיעה מוחית טראומטית ושבץ מוחי[2].[3]
- קובץ:Postscript-viewer-blue.svg ערך מורחב – מוח האדם
תפקיד המערכת וחשיבותה למוח עריכה
מוח הוא אחד האיברים התובעניים ביותר כצרכן אנרגיה בגוף האדם. עם זאת, נוכחותו של מחסום הדם-מוח מגבילה את זרימת האולטרה-פילטרט (תסנין) בפלזמה מהרקמה המיקרו-וסקולרית (צינורת). לרקמת המוח חסרים גם נימים לימפטיים מסורתיים כדי ליצור תנועת נוזלים חד-כיוונית ופינוי פסולת. במקום זאת, המוח משתמש ברשת המכונה מערכת גלימפטית כדי לתמוך בזרימה מתמדת של נוזל מוחי שדרתי (CSF) המניעה את ייצוא הפסולת המטבולית[4].
המערכת הגלימפטית היא רשת של חללים סביב כלי הדם דמויי מנהרה המקדמים תנועה כיוונית של נוזלים בכמות גדולה דרך המוח. זרימה גלימפטית מורכבת מ-CSF הנכנס לחללים הפריאטרליים של המוח, חודר לרקמה ומתערבב עם נוזל אינטרסטיציאלי (בין תאי,ISF), ובסופו של דבר נושא מומסים לחלל שסובב את המוח כדי לפנות את רקמת המוח. תערובת נוזלים-מומסים זו יוצאת מהמוח דרך נתיבי פליטה של CSF מהחלל הסאב-ארכנואידי (מעבר למרכז העכבישי שבמוח), כגון אלה העוברים לצד עצבי גולגולת, הלוח הקרניאלי (אזור הרקה) וכלי הלימפה של קרומי המוח.[5]
המערכת הגלימפטית ותהליכי ניוון עיצבי עריכה
מוות תאי עצב סלקטיבי ומתקדם הוא מאפיין של תהליך ניווני עצבי המוביל לתפקוד עצבי לקוי. מחלות ניווניות עצביות מהוות קבוצה הטרוגנית בעלות ביטויים קליניים שונים, אך מנגנונים מולקולריים דומים של פתוגנזה. הן מבוססות על תהליכי צבירה לא תקינים של חלבונים, היווצרות מבנים סיביים בלתי מסיסים, ושקיעתם כתכלילים היסטופתולוגיים ברקמות מערכת העצבים. שיבוש תפקודים הומאוסטטיים המווסתים את חילוף החומרים של יונים ואנרגיה בעצב, ביוסינתזה ופירוק של חלבונים ונוקלאוטידים, היפוקסיה כרונית וחדירה של חומרים רעילים ודלקתיים למוח מזרם הדם[6]. תהליכים אלה לא רק גורמים לשינויים מטבוליים הקשורים לגיל והפרעות במחזור השינה-ערות, אלא גם תורמים להתפתחות תהליכים ניווניים עצביים. מחקרים בבעלי חיים זיהו מסלולים לפינוי סביב כלי הדם של מומסים וחומרים ספציפיים לתוך הלימפה של קרומי המוח. הרשת הגלימפטית מקלה על פינוי מטבוליטים, כולל חלבון עמילואיד β וחלבון טאו (שני חלבונים הקשורים להופעת דמנסיה), מהחלל החוץ-תאי הפרנכימלי של המוח.
הובלת נוזלים במח והמערכת הגלימפטית עריכה
מבנה המוח תומך בהובלה חד כיוונית של נוזלים גלימפטיים, כפי שמודגם על ידי האופי המסודר מאוד של החלל הפריווסקולרי (חללים פריווסקולריים הם תעלות המכילות נוזלים העוברות לצד כלי הדם, ומוקפות על ידי השלוחות הקדמיות של כלי הדם של האסטרוציטים.) כלי הדם של המוח מורכבים מתאי אנדותל המוקפים בתאי שריר חלק או תאי קרום המוח. אסטרוציטים שהם תאי גליה בתוך המוח עוטפים את כלי הדם בעזרת המבנה דמוי הכוכב הייעודיים שלהם. קצוות אסטרוציטיות אלו תוחמות את החלל הפריווסקולרי מרקמת המוח, ויוצרות מבנים דמויי מנהרה המאפשרים זרימת נוזלים מהירה.[1]
הצורה והזרימה לאורך חללים פרי-וסקולריים אלה משתנות באופן דרמטי במקטעים שונים של רשת כלי הדם. החלל הפריאטרלי (החלל שסביב עורק) במקטעים הראשונים של עורקי המוח העיקריים, המכונים גם חלל וירכו-רובינס, הוא רחב, וכלי הדם המעגלי ממוקם מעט מחוץ למרכז בתוך אליפסה אלכסונית של קצה הקצוות האסטרוציטיות. מודל פיזיקלי של מהירות הנוזל מצביע על כך שצורה זו מקטינה את ההתנגדות ההידראולית. פעימה עורקית (התכווצות והתרחבות של כלי הדם לאורך מחזור הלב) משנה את ממדי החלל הפריאטרלי, שולחת פעימה של נוזל שדרתי (CSF) למוח ומקדמת תנועת נוזלים כיוונית לאורך החללים הפריאטרליים.[5] עם זאת, מעט ידוע על ויסות יציאת הנוזלים הפריוונוזית (סביב ווריד). הזרקות של הנוזל השידרתי לתוך החלל התת-עכבישי ולתוך רקמת המוח מראות מרווח לאורך החלל הפריוונוזלי בדגימות קבועות. עם זאת, ורידי הניקוז העיקריים ממוקמים עמוק בתוך המוח או בבסיס הגולגולת, דבר המונע חקירה בגישות הדמיה הנוכחיות[7] . יש צורך במחקר נוסף כדי להבין כיצד המערכת הגלימפטית הפריוונוזית מתממשקת עם מערכת הלימפה התוך מוחית.
תפקיד האסטרוציטים עריכה
האסטרוציטים במוח מתמחים בוויסות זרימה סביב כלי הדם והזרימה ברקמות[8]. קצוות האסטרוציטים פוחתים בגודלם ככל שקוטר העורקים יורד. קומפלקסים של חלבונים כמו הקומפלקס הקשור לדיסטרופין, המעגן את תעלת הנוזל אקוופורין 4 (AQP4) בקרום. תעלות אלה עשירות בקצוות האסטרוציטים. מיקום הקומפלקסים בקצות האסטרוציטים הכרחי להתפתחות זרימה גלימפטית, כאשר הזרימה הפריווסקולרית הראשונית מתחילה במעגל וויליס,(רשת עורקים בבסיס הגולגולת). אסטרוציטים מאפשרים ויסות דינמי אוסמוטי של נפח התא וספיגת מגוון יונים כמו אשלגן +K, אשר יכולים להשפיע ישירות על נפח וצורת החלל שבין רקמות המוח. תרומתם של אסטרוציטים לזרימת נוזל גלימפטי מקומית וכללית ברקמות הגוף היא תחום מחקר פעיל[9].
השפעת מערכת הדם עריכה
כאשר עורקים חודרים למעטפת מוח, גודלו של החלל הפריווסקולרי מצטמצם באופן דרמטי. ניתוח היסטולוגי של רקמות לאחר המוות מצביע על כך שבמקרה של נימים, המספקים את רוב החמצן לרקמת המוח, החלל הפריווסקולרי קטן יותר ורוב הזרימה מתרחשת בחלל הבין-וסקולרי במקום בתעלות המוגדרות בבירור של החלל הפריווסקולרי. עם זאת, לטכניקות הדמיה קיימות אין את העומק או הרזולוציה הדרושים כדי לצלם את החלל הפריווסקולרי הנימים או את החלל הבין-וסקולרי in vivo . לכן, גודלו וצורת החלל הפריווסקולרי, וכיצד הנוזל נע דרך החלל הבין-וסקולרי, וכיצד הנוזל הגליפטי מסתכרן עם נימי הדם הן שאלות שעדיין פתוחות.[7]
גלימפטיקה ושינה עריכה
- קובץ:Postscript-viewer-blue.svg ערך מורחב – שינה
לרוב בעלי החיים יש מצב דמוי שינה שבו המוח מציג דפוסי פעילות ועיבוד חושי שונים באופן מהותי בהשוואה למצב ערות. עם זאת, המטרה הנוירוביולוגית של השינה חמקה זה מכבר ממדענים. הפעלת הובלת נוזל גלימפטי במהלך השינה עשויה לספק תשובה.[10]
תצפיות על השפעת השינה על הזרימה הגלימפטית עריכה
ראיות להשערה זו הגיעו מסדרה של ניסויים בהם הוזרק חומר נותב פלואורסצנטי לתוך נוזל ה-CSF של עכברים שישנים באופן טבעי או ערים, שהוצבו תחת מיקרוסקופ דו-פוטוני(קולט פוטונים בודדים). כאשר עכברים היו ערים, כמויות מוגבלות של חומר נותב חדרו לחללים הפריווסקולריים החודרים או לפרנכימה של המוח. אך כאשר עכברים ישנו, תנועת הנוזלים גדלה בסדר גודל, כאשר כמות משמעותית נכנסה לחללים הפריווסקולריים העורקיים. השפעה זו לוותה בנפח מוגבר של החלל הבין-עורקי, דבר המצביע על כך שגם תנועת הנוזלים הבין-עורקיים גדלה. ממצא זה הורחב מאז לבני אדם, שם הדמיית תהודה מגנטית ואחריה מודל דיפוזיה של נוזל ב"חומר הלבן של המוח"הובילו להצעה שתנועת הנוזלים עולה בדרכי החומר הלבן במהלך השינה[7]. כמו כן, הוכח כי פינוי החומר הזורם המסומן בחומר רדיואקטיבי מהפרנכימה (רקמה פנימית) של המוח עולה במהלך השינה בהשוואה לערות. בעכברים ובבני אדם, מחזור השינה-ערות מווסת גם את פינוי החלבונים האנדוגניים עמילואיד-β וטאו, שקשורים להתקדמות מחלת אלצהיימר. יחד, מחקרים אלה מראים כי קידום תפקוד גלימפטי עשוי להיות מרכיב קריטי בשינה שמטרתו לפנות פסולת ולשמור על הומאוסטזיס של המוח.[11]
השפעת מחזורי השינה עריכה
תצפיות שנערכו באחרונה מראות כי המערכת הגלימפטית יעילה יותר במהלך שינה טבעית וכי דינמיקת הנוזלים במסלול זה מציגה תנודות יומיות ונמצאת תחת שליטה צירקדית. התצפיות סיפקו נתונים ממחקרים אחרונים על תפקיד המסלול הגלימפטי ואקוופורין אסטרוגליאלי מסוג 4 כגורם המכריע בשמירה על זרימת נוזלים הומאוסטטית במוח בתנאים נורמליים ופתולוגיים, במיוחד בקשר לתפקיד הרגולטורי של מחזור שינה ערות ובמהלך התפתחות תהליכים ניווניים של מערכת העצבים[12]למוח יש פעילות חשמלית אופיינית במהלך השינה הנמדדת במכשיר EEG (אלקטרו-אנצפלוגרם) השינה כוללת שלושה שלבים: שינה קלה, שינה עמוקה ושנת חלימה המאופיינת בתנועת עיניים מהירה (REM) וגם שינה ללא תנועה (NREM) המתחלפים במהלך השינה, כאשר לכל שלב תפקיד המתבטא בשינויים ב־EEG[13]. שנת REM מאופיינת בפעילות מוחית מורכבת יותר, כמעט דמוית ערות, בעוד ש-NREM מאופיינת בפעילות מוחית מסונכרנת ואיטית (בתדר 1–4 הרץ) הנעה בגל על פני קליפת המוח. העלייה בתפקוד הגלימפטי במהלך השינה מתואמת עם קצב NREM. פעילות המוח בתדר של 1–4 הרץ הנגרמת על ידי הרדמה מתואמת עם זרימת נוזלים שדרתיים (CSF) ומוגברת בזרימה הגלימפטית. בבני אדם, פעילות מוחית מסוג NREM מניעה שינויים בנפח הדם ההמודינמי המגבירים את תנועת הנוזלים השדרתיים במוח.[11]
פעילות המערכת הגלימפטית בערנות לעומת שינה עריכה
מכיוון שדווקא גלים איטיים (מצב שינה) מניעים את הזרימה הגלימפטית, התברר כי זרימה זו נחלשת עם פעילות מוחית אינטנסיבית יותר, כמו בשנת REM או ערנות. ההנחה היא שהמערכת הגלימפטית פעילה במהלך השינה כדי לספק את תפקוד "משק הבית "החיוני של סילוק פסולת מטבולית, אך גם "כבויה" במהלך ערות. ההנחה היא שהכיבוי נועד כדי למנוע דליפה של הנוירוטרנסמיטר המעורר גלוטמט אל מחוץ לסינפסה שמקודם כאשר הובלת נוזלים פעילה, ועשוי לפגוע בתפקוד מעגלי המוח הדרושים לעיבוד מידע גבוה יותר. נוראפינפרין, נוירוטרנסמיטר המקדם ערנות, מעכב את הזרימה הגלימפטית, ותומך בהשערה זו.[10] מאידך יש מקרים (למשל בעכברים) שבהם התופעה הפוכה, והזרימה הגליפטית חזקה בשלב הערות.[14]
הוויסות הצירקדי עריכה
- קובץ:Postscript-viewer-blue.svg ערך מורחב – שעון צירקדי
המחזור הצירקדי [15] הוא מודל המתאם בין שעות האור והחושך ביממה ומחזור השינה בבעלי חיים שונים כולל האדם. המערכת הגלימפטית מווסתת גם על ידי המחזור הצירקדי (כ-24 שעות) הקשור לפעולת מלטונין במוח. בעכברים מורדמים, תפקוד הגלימפטיה הוא הגבוה ביותר בשלב הלא פעיל והנמוך ביותר בשלב הפעיל. קצביות זו של הובלת נוזלים נתמכת על ידי דפוסים דומים בביטוי של הקומפלקס הקשור לדיסטרופין ותעלות מים AQP4.[16] ויסות צירקדי של הובלת נוזלים ב-CSF משתרע מעבר למערכת הגלימפטית מכיוון ש-CSF יוצא מהמוח דרך כלי הדם הלימפטיים הצוואריים בדפוס הפוך, כלומר, זרימה זו מוגברת בשלב הפעיל. למרות שהזרימה של CSF מהמוח למערכת הלימפה מדגימה כי שני מקצבים צירקדיים אנדוגניים אלה (שלושת מצבי השינה והמחזור הצירקדי) משולבים זה בזה[14] עדיין לא הוכח כיצד הם משפיעים על פעילות המערכת העצבית. יתר על כן, לא ידוע האם ויסות השינה ("הצורך בשינה") מווסת ישירות את הזרימה הגלימפטית או שהוא נלווה לה[17][18].
החשיבות האבולוציונית של השינה והמערכת הגלימפטית עריכה
שינה היא תופעה שנשמרה בבעלי חיים לאורך האבולוציה. סביר להניח שאם אחת ממטרות השינה היא להשתמש במערכת הגלימפטית כדי לפנות פסולת, גם הארכיטקטורה הגלימפטית צריכה להיות נשמרת מבחינה אבולוציונית. ואכן, נמצאו חללים סביב כלי הדם ועדויות לזרימה גלימפטית בעכברים, חולדות, חזירים, פרימטים ובני אדם. אפילו לזבובים יש מנגנון פינוי פסולת מווסת כלפי מעלה במהלך שינה עמוקה, כאשר תנועת הגוף דוחפת את המולימפה לתוך צינורות מלפיגי, (האנלוג התפקודי של הזבוב לכליה בבעלי חוליות) ומועבר למעי האחורי ומופרש מהגוף. חקירת המערכת הגלימפטית והמחזור הצירקדי בעכברים, הראתה שינויים בתגובה, כאשר המערכת הלימפתית פועלת בתגובה הפוכה למערכת הגלימפטית בשעות הפעילות.[16] . תחום מחקר מעניין במיוחד יהיה להבין כיצד בעלי חיים כמו עופות ים או דולפינים, המפגינים שינה חצי כדורית שבה רק מחצית מהמוח רדומה בכל פעם, מטפלים בפינוי פסולת גלימפטית[19].
גלימפטיקה ומחלות עריכה
המערכת הגלימפטית נקשרה למגוון רחב של מחלות נוירולוגיות, החל משבץ מוחי ופגיעה מוחית טראומטית ועד מחלת אלצהיימר ודמנציה.[20]
ניתוח עדכני יותר מראה כי ניתן להתייחס לנפיחות הרקמה הראשונית (בצקת) המתרחשת לאחר שבץ כ"גלימפאטיק אדמה"[21]- הצטברות נוזלים במערכת הגלימפטית. אובדן זרימת דם במוח יוזם איסכמיה מתפשטת, גל של דה-פולריזציה עצבית ואסטרוציטית מסונכרנת המתפשטת על פני קליפת המוח מהאתר הראשוני של האיסכמיה. איסכמיה מתפשטת גורמת להתכווצות כלי דם ולהרחבת החלל הפריווסקולרי. הזרימה המהירה שלאחר מכן של נוזל שדרתי לאורך החללים הפריווסקולריים המורחבים אחראית לבצקת וסביר להניח שתורמת לפגיעה המשנית שנובעת מכך. טרם נבדק כיצד תפקוד הגלימפה משתנה בשלבים מאוחרים יותר של שבץ, בהם הופעלה תגובה חיסונית מערכתית (השמדת תאים פגועים באמצעות תאי Tk) ויש לנקות ולתקן רקמה פגועה. במודלים של פגיעה מוחית טראומטית, תפקוד הגלימפה מצטמצם וניקוי פסולת נפגע למשך פרקי זמן ממושכים. ייתכן שתפקוד הגלימפה המופחת הוא סימן היכר של פגיעה מוחית כרונית, ושהתערבויות המכוונות לתפקוד הגלימפה יכולות לשפר את ריפוי הרקמות[22].
המערכת הגלימפטית ותהליך הזדקנות עריכה
תפקוד הגלימפה יורד לא רק לאחר פגיעה מוחית, אלא גם עם הזדקנות טבעית. תופעה זו קשורה לפעילות מוגברת של חלבון חומצי בסיבי הגלייה, באסטרוציטים ולמיקום שגוי של AQP4 הרחק מהקצה של האסטרוציטים, התערבות בתהליכים פרה-סינפטיים (תהליכים המרחשים בסינפסה). אובדן הקיטוב בכלי הדם של AQP4 קשור לירידה בזרימה של נוזל שדרתי (CSF). בנוסף, פיתול כלי הדם עולה עם הגיל, ועלול להאט את זרימת נוזל השדרה לחלל הפרי- וונסיסקולרי (החלל העוטף וורידים) עקב השינויים כלי הדם המוגברת. כיצד ירידה זו בתפקוד הגלימפה עם הגיל מתורגמת לשינויים במצב הקוגניטיבי ו/או ניוון עצבי עדיין נמצאת בחקירה. מרחבים פריווסקולריים מוגדלים בקליפת המוח קשורים לעלייה בשכיחות של דמנציה[23]. מודלים בעכברים עם מחלות ניווניות של מערכת העצבים כמו אלצהיימר הראו עלייה ברמות חלבוני עמילואיד-β וטאו במוח, וירידה נוספת בזרימת הגלימפה[24]. האם ירידה בתפקוד הגלימפה עם ההזדקנות אכן גורמת למחלות ניווניות של מערכת העצבים או מאיצה שקיעת חלבונים, או שהיא תוצאה של תהליך ההזדקנות היא עדיין שאלה פתוחה בתחום.[20]
ההיסטוריה של חקר המערכת הגלימפטית עריכה
ראשית המחקר של מערכת הלימפטית עריכה
בלוטות הלימפה הוזכרו ככל הנראה לראשונה בהירוגליפים המתארים את "מקרה 39" בפפירוס של אדווין סמית', שנכתב בסביבות שנת 1600 לפנה"ס. פפירוס זה מוכר כמאמר המדעי הרפואי הקדום ביותר הידוע. זהו עותק מהמאה ה-17 לפנה"ס, כאשר כתב היד המקורי נוצר לפחות 1000 שנה קודם לכן. שם המחבר אינו מופיע בשום מקום בטקסט ולכן נותר לא ידוע. הרופא הנורווגי בנדיקס אבל (1865–1941) הציע ש"נפיחות בבלוטות הלימפה" ולא "נפיחות" במקרה 39 הוא כנראה התרגום הנכון של ההירוגליף . זה כנראה הופך אותו לכינוי הידוע הראשון של מערכת הלימפה.[25]
ההיסטוריה המוקדמת של האנטומיה הלימפטית, מהיפוקרטס (בסביבות 460–377 לפנה"ס) ועד אוסטכיוס (1510–1574). נוכחותם של כלי הלימפה ובלוטות הלימפה דווחה על ידי אנטומים קדומים ללא ידע מדויק על תפקידיהם האמיתיים. בלוטות הלימפה תוארו כמבנים ספוגיים, הפרושים על פני כל הגוף לתמיכה בחלקי גוף פגיעים. עיכול הוסבר כספיגה של תמיסה צלולה (צ'ילי) ממזון מעוכל על ידי הקצוות הפתוחים של כלי ה"ציליפסה".(כלי הדם, כפי שתוארו אז) התובנות הראשונות לגבי מקומם של רכיבי הלימפה בתזונה נבעו מבית הספר לרפואה של אלכסנדריה (המאה הרביעית לפנה"ס), שם ניתוח בחיים היה נוהג נפוץ. הרופילוס ואריזיסטראטוס תיארו ורידים מזנטריים מלאים בנוזל צלול, אוויר או חלב. גלנוס מפרגמון(104–210), פירש כי לבלוטות הלימפה המזנטריות היה גם תפקיד תזונתי. הוא תיאר שלושה סוגים שונים של כלי דם מזנטריים, כלומר, כלי הדם העורקיים להובלת דם למעיים: הענפים הצדדיים הוורידיים של הוריד הקדמי להובלת דם מזין מהכבד למעיים וכלי דם קטנים מהמעיים לבלוטות הלימפה המזנטריות על פי גלנוס צילי הועבר דרך כלי הדם הוורידיים המזנטריים שהוזכרו לעיל מהמעיים לווריד הפורטל ולכבד, שם הוא הפך לדם מזין. דוקטרינה זו תימחק במאה השבע עשרה עם גילוי מחזור הדם הסיסטמי וניקוז צילי דרך צינור בית החזה לוורידים התת-בריחיים.[26][27]
המחקר המתקדם של המערכת הלימפטית עריכה
המחקר המתקדם של המערכת הלימפטית החל כאשר הרופא והבוטנאי ההולנדי פרדריק רויש (1638–1731) הבין את זרימת הלימפה. בשנת 1784, פרסם מסקאני את איוריו של רשת הלימפה כולה. הכנסת הלימפוגרפיה הרדיולוגית חוללה מהפכה בידע על מערכת הלימפה.[25] לימפנגיוגרפיה (מיפוי של מערכת הלימפה) תוארה לראשונה על ידי מונטיירו (1931) וקינמונת' (1952)[28]. לימפוסצינטוגרפיה (רפואה גרעינית), דימות תהודה מגנטית ולימפוגרפיה פלואורסצנטית באינפרא אדום קרוב שיפרו עוד יותר את ההדמיה של מערכת הלימפה. הלימפנגיוגרפיה החדשנית באמצעות תהודה מגנטית דינמית משופרת בניגוד (DCMRL) שינתה את ההבנה של מערכת הלימפה המרכזית, ואפשרה לאבחן הפרעות זרימה מרכזיות של מערכת הלימפה בחולים ואף לאפשר תכנון טיפולי. מנקודת מבט של ההיסטוריה של הדמיית הלימפה, ל-DCMRL פוטנציאל נרחב לזיהוי גורמים ספציפיים לתסמינים בחולים עם חריגות במערכת הלימפה המרכזית ואף מאפשרת תכנון טיפול[29].
גילוי המערכת הגלימפטית עריכה
המערכת הגלימפטית תוארה לראשונה כמערכת פינוי פסולת במערכת העצבים המרכזית בעכברים, המכונה המערכת הגלימפטית (Yang et al., 2013)[30]. בשנת 2017 חוקרים חלוצים תיעדו מערכת גלימפטית במוח האנושי (Ringstad et al., 2017). היא נחשבת למסלול פינוי פסולת במוח המשתמש במנהרות סביב כלי הדם הנוצרות על ידי תאי אסטרוגליה כדי לנקז חלבוני פסולת מסיסים ומטבוליטים. בכך היא מקלה על פיזור מולקולות חיוניות כגון גלוקוז, ליפידים, גורמי גדילה ונוירומודולטורים.[25]
הקושי לחקור את במערכת בגלימפטית ומשמעותו. עריכה
ההשערה לפיה נוזלים וסיבים תזונתיים (CSF) מתערבבים ומאפשרים פינוי פסולת דרך החלל הפריווסקולרי הוצעה כבר בשנות ה-70 של המאה ה-19. הפעלת תהליך זה במהלך השינה הוצעה בשנות ה-90 של המאה ה-19.[26] השימוש במיקרוסקופיה in vivo כדי לקבוע את כיווניות הזרימה הביאה את המערכת הגלימפטית לחזית מדעי המוח המודרניים. היכולת לערב אסטרוציטים ותעלות מים AQP4 בזרימה הגלימפטית דרך ההבנה הנוכחית שלנו את ההרכב הגנטי והתאי של המוח. התצפיות לפיהן עמילואיד-β וטאו ניתנים לפינוי באמצעות מסלול זה, ולבסוף, ההוכחה ששינה חיונית לפינוי פסולת מהמוח בבעלי חיים חיים. לימוד מערכת זו תופס מקום מוזר במדע, מעוגן במאות שנים של מחקר מצטיין אך מוגבל על ידי מודלים, מתודולוגיה וטכניקות ישנות. מבנה המערכת הגלימפטית משתנה לחלוטין לאחר המוות מכיוון שהחללים הפריווסקולריים קורסים לאחר שזרימת הדם נפסקת. כמו כן, נפח התאים משתנה בהכנות היסטולוגיות, שמקשה על ביצוע תחזיות לגבי מסלולי נוזלים דינמיים ברקמה קבועה. כדי לענות על שאלות יסוד בנוגע למערכת זו בהבנת תפקידם של אסטרוציטים וכלי דם בבקרת הזרימה הפריווסקולרית, באילו מסלולים מדויקים משתמשת מערכת העיכול הלימפתית (ISF) כדי לצאת מרקמת המוח, או מה מגיע קודם, דעיכה גלימפטית או ניוון עצבי, נזדקק לנקודות מבט חדשות, טכניקות חדשות ושיתופי פעולה בין תחומים, לא רק בנוירוביולוגיה ופיזיולוגיה של שינה, אלא גם בחקר מחלות, תהליכי הזדקנות ודרכי ריפוי אפשריות.[3]
ראו גם עריכה
הערות שוליים עריכה
- ^ 1 2 Antoine Louveau, Benjamin A. Plog, Salli Antila, Kari Alitalo, Maiken Nedergaard, Jonathan Kipnis, Understanding the functions and relationships of the glymphatic system and meningeal lymphatics, The Journal of Clinical Investigation 127, 2017-09-01, עמ' 3210–3219 doi: 10.1172/JCI90603
- ^ Nadia Aalling Jessen, Anne Sofie Finmann Munk, Iben Lundgaard, Maiken Nedergaard, The Glymphatic System: A Beginner’s Guide, Neurochemical Research 40, 2015-12-01, עמ' 2583–2599 doi: 10.1007/s11064-015-1581-6
- ^ 1 2 Lauren M. Hablitz, Maiken Nedergaard, The Glymphatic System: A Novel Component of Fundamental Neurobiology, Journal of Neuroscience 41, 2021-09-15, עמ' 7698–7711 doi: 10.1523/JNEUROSCI.0619-21.2021
- ^ Humberto Mestre, Yuki Mori, Maiken Nedergaard, The Brain’s Glymphatic System: Current Controversies, Trends in Neurosciences 43, 2020-07-01, עמ' 458–466 doi: 10.1016/j.tins.2020.04.003
- ^ 1 2 Lauren M. Hablitz, Maiken Nedergaard, The glymphatic system, Current Biology 31, 2021-10-25, עמ' R1371–R1375 doi: 10.1016/j.cub.2021.08.026
- ^ Benjamin A. Plog, Maiken Nedergaard, The Glymphatic System in Central Nervous System Health and Disease: Past, Present, and Future, Annual Review of Pathology: Mechanisms of Disease 13, 2018-01-24, עמ' 379–394 doi: 10.1146/annurev-pathol-051217-111018
- ^ 1 2 3 Shinji Naganawa, Toshiaki Taoka, The Glymphatic System: A Review of the Challenges in Visualizing its Structure and Function with MR Imaging, Magnetic Resonance in Medical Sciences 21, 2022, עמ' 182–194 doi: 10.2463/mrms.rev.2020-0122
- ^ Alexei Verkhratsky, Maiken Nedergaard, Leif Hertz, Why are Astrocytes Important?, Neurochemical Research 40, 2015-02-01, עמ' 389–401 doi: 10.1007/s11064-014-1403-2
- ^ Nikita Das, Ravi Dhamija, Sumit Sarkar, The role of astrocytes in the glymphatic network: a narrative review, Metabolic Brain Disease 39, 2024-03-01, עמ' 453–465 doi: 10.1007/s11011-023-01327-y
- ^ 1 2 Natalie L. Hauglund, Chiara Pavan, Maiken Nedergaard, Cleaning the sleeping brain – the potential restorative function of the glymphatic system, Current Opinion in Physiology, Physiology of sleep 15, 2020-06-01, עמ' 1–6 doi: 10.1016/j.cophys.2019.10.020
- ^ 1 2 Pearlynne L. H. Chong, Dea Garic, Mark D. Shen, Iben Lundgaard, Amy J. Schwichtenberg, Sleep, cerebrospinal fluid, and the glymphatic system: A systematic review, Sleep Medicine Reviews 61, 2022-02-01, עמ' 101572 doi: 10.1016/j.smrv.2021.101572
- ^ Tomas Bohr, Poul G. Hjorth, Sebastian C. Holst, Sabina Hrabětová, Vesa Kiviniemi, Tuomas Lilius, Iben Lundgaard, Kent-Andre Mardal, Erik A. Martens, Yuki Mori, U. Valentin Nägerl, Charles Nicholson, Allen Tannenbaum, John H. Thomas, Jeffrey Tithof, Helene Benveniste, Jeffrey J. Iliff, Douglas H. Kelley, Maiken Nedergaard, The glymphatic system: Current understanding and modeling, iScience 25, 2022-09-16 doi: 10.1016/j.isci.2022.104987
- ^ Olivier Le Bon, Relationships between REM and NREM in the NREM-REM sleep cycle: a review on competing concepts, Sleep Medicine 70, 2020-06-01, עמ' 6–16 doi: 10.1016/j.sleep.2020.02.004
- ^ 1 2 Brittany D. Elliott, Claire O. Kisamore, Randy J. Nelson, A. Courtney DeVries, William H. Walker, Circadian influences on central nervous system barriers and the glymphatic system, Frontiers in Physiology 16, 2025-06-23 doi: 10.3389/fphys.2025.1622236
- ^ {{{מחבר}}}, Circadian rhythm, Wikipedia, 2026-03-26
- ^ 1 2 Lauren M. Hablitz, Virginia Plá, Michael Giannetto, Hanna S. Vinitsky, Frederik Filip Stæger, Tanner Metcalfe, Rebecca Nguyen, Abdellatif Benrais, Maiken Nedergaard, Circadian control of brain glymphatic and lymphatic fluid flow, Nature Communications 11, 2020-09-02, עמ' 4411 doi: 10.1038/s41467-020-18115-2
- ^ I. V. Shirolapov, A. V. Zakharov, D. A. Smirnova, A. V. Lyamin, A. Ya. Gayduk, The Role of the Glymphatic Clearance System in the Mechanisms of the Interactions of the Sleep–Waking Cycle and the Development of Neurodegenerative Processes, Neuroscience and Behavioral Physiology 54, 2024-02-01, עמ' 199–204 doi: 10.1007/s11055-024-01585-y
- ^ Helene Benveniste, Paul M. Heerdt, Manuel Fontes, Douglas L. Rothman, Nora D. Volkow, Glymphatic System Function in Relation to Anesthesia and Sleep States, Anesthesia & Analgesia 128, 2019-04, עמ' 747–758 doi: 10.1213/ANE.0000000000004069
- ^ Narufumi Kameya, Itsuki Sakai, Kengo Saito, Toshihide Hamabe-Horiike, Yohei Shinmyo, Mitsutoshi Nakada, Satoru Okuda, Hiroshi Kawasaki, Evolutionary changes leading to efficient glymphatic circulation in the mammalian brain, Nature Communications 15, 2024-12-04, עמ' 10048 doi: 10.1038/s41467-024-54372-1
- ^ 1 2 Wuyue Shentu, Qi Kong, Yier Zhang, Wenyao Li, Qiulu Chen, Sicheng Yan, Junjun Wang, Qilun Lai, Qi Xu, Song Qiao, Functional abnormalities of the glymphatic system in cognitive disorders, Neural Regeneration Research 20, 2025-01-13, עמ' 3430–3447 doi: 10.4103/NRR.NRR-D-24-01049
- ^ Caihong Ji, Xing Yu, Weilin Xu, Cameron Lenahan, Sheng Tu, Anwen Shao, The role of glymphatic system in the cerebral edema formation after ischemic stroke, Experimental Neurology 340, 2021-06-01, עמ' 113685 doi: 10.1016/j.expneurol.2021.113685
- ^ Simka, P Latacz, J Czaja - High Altitude Medicine, Possible Role of Glymphatic System of the Brain in the Pathogenesis of High-Altitude Cerebral Edema, Sage Journals, 2018 (ב־English)
- ^ Francesca R. Buccellato, Marianna D’Anca, Maria Serpente, Andrea Arighi, Daniela Galimberti, The Role of Glymphatic System in Alzheimer’s and Parkinson’s Disease Pathogenesis, Biomedicines 10, 2022-09-13, עמ' 2261 doi: 10.3390/biomedicines10092261
- ^ Hailang Li, Qianqian Yao, Xueyan Huang, Xiaoyan Yang, Changyin Yu, The role and mechanism of Aβ clearance dysfunction in the glymphatic system in Alzheimer’s disease comorbidity, Frontiers in Neurology 15, 2024-11-25 doi: 10.3389/fneur.2024.1474439
- ^ 1 2 3 Caroline J. van Schaik, Lucas L. Boer, Jos M. T. Draaisma, Carine J. M. van der Vleuten, Jan Jaap Janssen, Jurgen J. Fütterer, Leo J. Schultze Kool, Willemijn M. Klein, The lymphatic system throughout history: From hieroglyphic translations to state of the art radiological techniques, Clinical Anatomy 35, 2022-09, עמ' 701–710 doi: 10.1002/ca.23867
- ^ 1 2 Raphael Suy, Sarah Thomis, Inge Fourneau, The discovery of lymphatic system in the seventeenth century. Part I: the early history, Acta Chirurgica Belgica 116, 2016-07-03, עמ' 260–266 doi: 10.1080/00015458.2016.1176792
- ^ Gianfranco Natale, Guido Bocci, Domenico Ribatti, Scholars and scientists in the history of the lymphatic system, Journal of Anatomy 231, 2017-09, עמ' 417–429 doi: 10.1111/joa.12644
- ^ J. B. Kinmonth, Other methods of study of the lymphatic circulation in lymphoedema, Annals of the Royal College of Surgeons of England 15, 1954-11, עמ' 310–315
- ^ Marios Loukas, Sharath S. Bellary, Michael Kuklinski, Julie Ferrauiola, Abha Yadav, Mohammadali M. Shoja, Kitt Shaffer, R. Shane Tubbs, The lymphatic system: A historical perspective, Clinical Anatomy 24, 2011-10, עמ' 807–816 doi: 10.1002/ca.21194
- ^ Lijun Yang, Benjamin T. Kress, Harris J. Weber, Meenakshisundaram Thiyagarajan, Baozhi Wang, Rashid Deane, Helene Benveniste, Jeffrey J. Iliff, Maiken Nedergaard, Evaluating glymphatic pathway function utilizing clinically relevant intrathecal infusion of CSF tracer, Journal of Translational Medicine 11, 2013-05-01, עמ' 107 doi: 10.1186/1479-5876-11-107