ב-1969 גו החל לעבוד בחברת ההַמְכָּלָה (הובלת מטענים במכולות) קווי נפטון אוריינט (אנ') (NOL) כמנהל תכנון ופרויקטים. הקריירה שלו התקדמה במהירות ובשנת 1973 מונה למנכ"ל החברה.[1]
בבחירות הכלליות של 1976, גו, אז בן 35, נבחר לחבר פרלמנט מטעם מפלגת הפעולה העממית (PAP). הוא מונה לשר מדינה בכיר לענייני אוצר. ב-1981 הוא קודם לתפקיד שר המסחר והתעשייה של סינגפור ומאוחר יותר שירת בתפקידים שונים כגון: שר הבריאות ושר ההגנה.[1]
ב-1985 גו מונה לסגן ראשון לראש הממשלהלי קואן יו. היורש המועדף על לי קואן יו לרשת אותו כראש הממשלה היה טוני טאן, אך גו נבחר על ידי הדור החדש של מנהיגי המפלגה העממית כולל טוני טאן עצמו לתפקיד היורש, ראש הממשלה יו קיבל את החלטתם.[5]
ב-28 בנובמבר1990 גו החליף את לי קואן יו כראש הממשלה השני של סינגפור. לי נשאר חבר משפיע בקבינט של גו, מחזיק התפקיד "שר בכיר לשעבר". בבחירות הכלליות של 1991, במבחן האלקטורלי הראשון לגו, הוא הוביל את מפלגת הפעולה העממית לניצחון ברוב של 61% מכלל קולות הבוחרים. ב-1992 לי העביר את תפקיד המזכיר הכללי של מפלגת הפעולה העממית לגו.
כראש ממשלה, גו הבטיח שלטון פתוח וקשוב יותר מהשלטון של קודמו יו. שלטונו כונה "סינגפוריזם עם פני אנוש". פתיחות זו הורחבה גם לתחומי החיים הסוציו-אקונומיים. בזמן כהונתו של גו סינגפור חוותה מספר משברים כדוגמת:
כמזכיר הכללי של מפלגת הפעולה העממית, הוביל את המפלגה לשלושה ניצחונות ב-1991, 1997 ו-2001 בהם זכה באחוזי הצבעה גבוהים למפלגתו (61%, 65% ו-75% בהתאמה). לאחר בחירות 2001 גו ציין כי יפרוש מתפקידו אחרי שיוציא את סינגפור מהמשבר הכלכלי בו הייתה שרויה.[5]
במהלך ריאיון למגזין טיים ביולי 2003, גו הפתיע את תושבי סינגפור כשהודיע כי הממשלה מעסיקה בשורותיה הומוסקסואלים (אפילו בתפקידים רגישים) . זאת אף על פי שבסינגפור מעשים הומוסקסואלים אסורים על פי חוק.[7] אף על פי שהכרזתו הובילה למתקפה גדולה מצד עמיתיו השמרנים, היא חיזקה את תדמיתו כמנהיג סובלני ופתוח יותר. באותו החודש אישר לאזרחי סינגפור לבצע קפיצת בנג'י. זאת כחלק מניסיונו לשנות את תדמיתה של המדינה ולהפוך אותה למרכז של תרבות ואמנות. בנוסף איפשר את פתיחת הברים 24 שעות ביממה. במהלך כהונתו בוצעו מעל למאה תיקונים בחוק על מנת " לשחרר מעט את החבל ההדוק שעל צוואר האומה". כמו כן גם עודד את אזרחיו להשמיע קולם אם אינם מרוצים מתפקוד הממשלה.[8]
ב-12 באוגוסט2004, גו פרש מתפקידו כראש ממשלה והחל לכהן כשר בכיר בקבינט של מחליפו, לי הסיין לונג. ב-20 באוגוסט 2004 גו מונה ליו"ר הרשות המוניטרית של סינגפור.[1] אחרי מספר איומי טרור על סינגפור, נפגש גו עם מנהיגים אסלאמיים מקומיים וגם ערך ביקור באיראן, שם הוא נפגש עם נשיא איראןמוחמד ח'אתמי וגם ביקר במסגדים מקומיים.[9] לאחר מכן ביקר במדינות אחרות במזרח התיכון כשר בכיר, עם חזון לשיפור היחסים הדיפלומטיים עמם. כך ציפה להשיג הזדמנויות טובות יותר לעסקים סינגפוריים במיוחד באיחוד האמירויות הערביות, בקטר ובכווית.[10][11]
לאחר בחירות 2011 בהם השיגה האופוזיציה בסינגפור הישג חסר תקדים בכמות הנציגים שהצליחה להכניס לפרלמנט, פרש יחד עם לי קואן-יו מהקבינט.
במאי 2011 הודיע לי הסיין לונג כי גו ימונה ליועץ בכיר ברשות המוניטרית של סינגפור, ויוענק לו התואר "שר בכיר בדימוס". ביוני 2011 הוענקה לו הדרגה הראשונה של עיטור מסדר השמש העולה על ידי ממשלת יפן.[15]
ב-25 ביוני 2020 הודיע גו על פרישתו מהפוליטיקה לאחר 44 שנים בהם כיהן בין היתר כחבר פרלמנט, שר וראש הממשלה.[3]
