אבחון זיהומים נגיפיים
פעולות נוספות
אבחון זיהומים נגיפיים (באנגלית: Laboratory diagnosis of viral infections) היא השיטה עיקרית לגילוי נגיפים בגוף האדם.[1]
האיבחון הויראלי המודרני עבר מהפכה משיטות תרבית איטיות לטכנולוגיות מולקולריות וטכנולוגיות זיהוי בנקודת הטיפול (Point-of-Care Diagnostics) המספקות תשובה בתוך דקות. שינוי זה מעביר את המוקד הרפואי מתגובה איטית ומבוססת ניחוש, לפעולה מושכלת, ספציפית ומהירה, שהיא תנאי הכרחי לניהול מערכות בריאות מורכבות במאה ה-21. במעבדה האבחנתית ניתן לאתר נוכחות בנגיף באמצעות שיטות רבות. שיטת האבחנה משתנה במהירות עם פיתוח טכניקות מולקולריות והגברת הרגישות הקלינית של מבחנים סרולוגיים. בדיקות סרולוגיות נחלקות לשתי שיטות: זיהוי ישיר של הנגיף, וזיהוי התגובה החיסונית כנגד הנגיף, כאשר הנבדק איננו מחוסן. מכיוון שווירוסים מתקיימים רק בתוך תאים, לעיתים קשה לזהות אותם, ולשם כך פותחו שיטות חדשות, אבל הן אינן מבחינות בין וירוס חי לאנטיגן ויראלי. בדיקות סרולוגיות לנוגדנים, מזהות את הנוגדנים שנוצרו לאחר ההדבקה, ולא את הווירוס עצמו. האבחנה נקבעת על ידי מדדים קובעים את הרגישות ( sensitivity) והדיוק (specifiity) של הבדיקה.[2]
- קובץ:Postscript-viewer-blue.svg ערך מורחב – וירוס
חשיבות היעילות של זיהוי מהיר של נגיפים אלימים עריכה
יעילות הבדיקה עריכה
החשיבות של זיהוי מהיר (Rapid Viral Diagnosis) אינה רק טכנית, אלא היא מהווה אבן יסוד ברפואה המודרנית המבוססת על רפואה מותאמת אישית (Precision Medicine) ועל ניהול יעיל של משאבי בריאות.[3]
יעילות משמעה רגישות גבוהה כדי לאתר גם ריכוזים נמוכים של הנגיף, אבל גם ספציפיות גבוהה, בדרך כלל שתי תכונות אלה מנוגדות: ככל שהרגישות גדלה, פוחת הדיוק, וקיימת סכנה של תגובה חיובית שגויה (Positive Falls) וככל שהספציפיות גדלה, קיימת אפשרות שהנגיף אכן קיים אך לא זוהה ( Negative falls) . שני מדדים אלה קובעים את יעילות הבדיקה, בעיקר כאשר קיימת סכנה של נוכחות נגיף אלים ומתפרץ.[4]
- קובץ:Postscript-viewer-blue.svg ערך מורחב – מדדים לבדיקות אבחון
קבלת החלטות קליניות ושיפור הטיפול בחולה עריכה
ברפואה המסורתית, טיפול בתסמינים ויראליים נעשה לעיתים קרובות בצורה "אמפירית" (ניסיונית) כלומר הטיפול ניתן לפי הסתברות ואבחנה על פי ניסיון רפואי ולא לפי ידיעה ודאית. ( למשל זיהוי אבעבועות רוח לפי צורת הפריחה על העור)
מעבר מטיפול אמפירי למכוון (Targeted Therapy): זיהוי מהיר מאפשר לרופא להפסיק טיפולים לא רלוונטיים ולהתמקד בטיפול אנטי-ויראלי ספציפי (כמו אצל חולי שפעת או HIV) שמשפר משמעותית את סיכויי ההחלמה.[5]
מניעת שימוש מיותר באנטיביוטיקה (Antimicrobial Stewardship): זהו אחד האתגרים הגדולים בעולם הרפואה. זיהוי ויראלי חד-משמעי מונע מתן אנטיביוטיקה ( וירוסים אינם רגישים לאנטיביוטיקה המשמשת כנגד חיידקים). הפחתת השימוש באנטיביוטיקה מונעת תופעות לוואי מיותרות, חוסכת עלויות, ומאטה את התפתחות העמידות לאנטיביוטיקה בקהילה.[6]
צמצום חשיפה של חולים אחרים: זיהוי מהיר מאפשר הפרדה (Isolation) של החולה במידת הצורך בתוך בית החולים או המרפאה, ובכך מונע הדבקה צולבת (Nosocomial infectio).[7]
אפקטיביות הטיפול: "חלון ההזדמנויות" (Therapeutic Window) עריכה
בדרך כלל לנגיפים אלימים יש מחזור התפתחות מהיר מרגע הופעת תסמין ראשון ולכן למרבית התרופות האנטי-ויראליות יש חלון זמן צר שבו הן יעילות (לדוגמה, במתן תרופת Oseltamivir (טמיפלו) כנגד שפעת, היעילות המקסימלית מתקבלת ב-48 השעות הראשונות להופעת הסימפטומים.) ללא דיאגנוזה מהירה, חלון זה נסגר לפני שהרופא יודע באיזה וירוס מדובר. זיהוי מהיר הופך את הטיפול ממניעתי/ממתן לטיפול מרפא באמת.[8]
בריאות הציבור (Public Health) עריכה
זיהוי מהיר הוא כלי העבודה המרכזי של אפידמיולוגים.
- בלימת התפרצויות (Outbreak Containment): בזיהוי פתוגנים חדשים או עמידים, כל שעה קובעת. היכולת לאבחן מהר מאפשרת זיהוי של מקור ההתפרצות, בידוד נשאים ומניעת פנדמיות (כפי נוכחנו בהפרצויות ב-COVID-19 וב-Ebola).[9] מחלות שמועברות מבעלי חיים לאדם נקראות מחלות זואונוטיות
- ניטור אקטיבי: זיהוי מהיר מאפשר איסוף נתונים בזמן אמת על זנים חדשים או שינויים גנטיים בווירוסים קיימים, ועדכון חיסונים ומדיניות בריאות ציבורית בהתאם למציאות בשטח.[10]
משאבים וכלכלה רפואית עריכה
ברפואה המודרנית שיקולים כלכליים חיוניים כדי לייצר בריאות ציבורית טובה וטיפול נכון בפרט. וירוסים מתפרצים ואלימים גורמים לנזק כלכלי של מיליארדי דולרים בשנה, ולכן איתור מהיר ותגובה מהירה יכולים לחסוך. פיתוח שיטות גילוי מהירות, זולות ויעילות הן תשובה חיונית למניעת מגפות. הדרך היעילה להילחם בנגיפים היא חיסון, ולכן מיד לאחר הזיהוי יש לחסן אוכלוסיות ולגדר את המגפה לאזור מצומצם.[11]
קיצור משך האשפוז (Length of Stay - LOS): חולים המאובחנים במהירות משתחררים מהר יותר (או מועברים למחלקות המתאימות), וכך מפחית עומס במחלקות בתי החולים.[12]
מניעת בדיקות מיותרות: אבחון מהיר מונע סבבים של בדיקות דם, דימות (CT/X-ray) מיותרות וטכניקות חודרניות שנעשות לעיתים כדי לשלול זיהומים אחרים בזמן שהרופא ממתין לתוצאות מעבדה.[13]
שיטות לזיהוי נגיפים עריכה
שיטות סרולוגיות ומיקרוסקופיות עריכה
בתחילת המאה העשרים כבר פותחו שיטות לזיהוי מחלות ויראליות על ידי בדיקת רמת הנוגדנים כנגד הווירוס. השיטות מקובלות עדיין בסקירות של עדרי בקר ולהקות עופות, בהן דוגמים אוכלוסייה ובודקים את רמת הנוגדנים, גם כדי לקבוע אם יש צורך בחיסון. משתמשים בשיטות שונות לפי מטרת הבדיקה. סקירה של אוכלוסייה, בדרך כלל עם התפרצות מחלה, מחייבת בדיקות מהירות וזולות גם אם אינן מדויקות. בדיקות מדויקות נעשות כאשר התגובה לא ברורה, וכוללות בדיקות PCR, וסקירה גנטית שהן יקרות יותר ודורשות ציוד וידע בהפעלה. שיטות מיקרוסקופיות היו נפוצות בעבר, בעשור האחרון משמשות בעיקר למחקר.[14]
גילוי נוגדנים האופייניים לנגיף. עריכה
אדם שנדבק לאחרונה בנגיף מייצר נוגדנים בזרם הדם שמזהים במיוחד את הנגיף הזה. תהליך זה נקרא חסינות הומורלית. שני סוגים של נוגדנים חשובים. הראשון הנקרא IgM יעיל ביותר לנטרול וירוסים אך מיוצר רק על ידי תאי מערכת החיסון מייד לאחר ההדבקה למשך ימים ספורים בלבד. השני, המכונה, IgG מיוצר על-ידי תאי מערכת החיסון שכבר הכירו את האנטיגן, ולכן מאפשר חסינות לאורך זמן. לכן נוכחות IgM בדם של המארח משמשת לבדיקת זיהום חריף ואילו IgG מעידה על זיהום מתמשך .[15] שני סוגי הנוגדנים נמדדים כשמתבצעות בדיקות לחסינות.[16] לאחר חיסון מתקבל כייל גבוה של IgG, שיורד עם הזמן אבל כאשר הלימפוציטים המייצרים אותו נשארים בדם ויכולים להגיב במהירות לחדירת הווירוס.
- קובץ:Postscript-viewer-blue.svg ערך מורחב – המערכת החיסונית
שיטות נפוצות לגילוי נוגדנים עריכה
בדיקת המאגלוטינציה ( HA -Heamagglutination) עריכה
אנטיגן ספציפי של הווירוס נקשר למולקולות שנמצאות על פני כדוריות הדם האדומות, למשל נגיף שפעת.[17] כאשר מוסיפים סרום שנבדק, תוקפים הנוגדנים שבסרום את האנטיגן וגורמים להצמדה של כדוריות הדם ויצירת קריש. בודקים במיהולים כפולים ( טיטר בעברית כייל) את הריכוז הנמוך ביותר שנדרש ליצירת ההצמדה. בחיסון בעלי חיים מקובל כייל העולה על 1/16 כנגוע בווירוס.[18]
קשירת המשלים ( CF-complement Fixation) עריכה
המשלים היא מערכת שמסייעת לנוגדנים להשמיד חיידקים, ופועלת גם בריכוזים נמוכים של נוגדנים. משתמשים בסרום של חזירי ים שעשירים במשלים, מוסיפים לתמיסה המכילה אנטיגן קשור לכדוריות דם. קשירת המשלים לאנטיגן ולנוגדן גורמת לפריצת כדוריות הדם לתמיסה. בדומה לשיטת המאגלוטינציה נדרשים מהולים לקביעת טיטר ולעבודת מעבדה. שיטה זו נחשבת כמיושנת ומסורבלת לביצוע, ומשמשת לפעמים לדיוק בדיקות וסקרי להקות במחלות עופות.[19][20]
שיטות נוספות כמו ELISA, עריכה
מתאימות לבדיקות כמותיות ואיכותיות של נוגדנים וגם של אנטיגנים ( וירוסים) הן מתקדמות ומהירות, וניתנות לביצוע אוטומטי של בדיקות רבות בבת אחת, ולכן מתאימות לבדיקות סקר של אוכלוסיות. השיטה מבוססת על ריאקציית צבע הנוצרת עם קשירת האנטיגן או הנוגדן .[21]
גילוי וזיהוי וירוסים ( אנטיגנים) עריכה
שיטות אימיונולוגיות שמזהות נוגדנים מתאימות גם לזיהוי וירוסים, על-ידי שימוש בנוגדנים מונוקלונליים ( חד- שבטיים) הייחודיים לאנטיגן הספציפי של הווירוס.[22] כך ניתן להפריד בין זנים אלימים של הווירוס לזנים דומים הנמצאים במרחב ואינם אלימים. פיתוח של אנטיגנים רקומביננטים ( אנטיגנים שמיוצרים על-ידי חיידקים על-ידי העברת הגן הספציפי של הווירוס לחיידקים וייצור זול של אנטיגנים לבדיקות וגם לחיסונים). השילוב של נוגדנים מונוקלונליים וייצור המוני של אנטיגנים רקומביננטים מהווה את הבסיס לפיתוח כלים לזיהוי מהיר של נגיפים וחיידקים.[23]
בידוד נגיפים עריכה
נגיפים מבודדים לרוב ממדגם החולה הראשוני. כך ניתן לגדל את דגימת הנגיף על תרבית תאים מתאימה לכמויות גדולות יותר ומאפשר לבצע מספר רב יותר של בדיקות. זהו צעד חשוב במיוחד לדגימות שמכילות וירוסים חדשים או נדירים שעבורם טרם פותחו בדיקות אבחון.[24] מכיוון שווירוס מתקיים רק בתאים חיים, ניתן לגדל וירוסים רבים בתרבית תאים במעבדה. לשם כך, מדגם הנגיף מעורבב בתאים, בתהליך הנקרא ספיחה, שלאחריו התאים נדבקים ומייצרים עותקים נוספים של הנגיף.[25] אף על פי שנגיפים שונים גדלים לעיתים קרובות רק בסוגים מסוימים של תאים, ישנם תאים התומכים בגידול של מגוון גדול של נגיפים והם נקודת מוצא טובה, למשל קו תאי הכליות האפריקאים (תאי Vero), פיברובלסטים אנושיים (MRC- 5) ותאי סרטן אפידרמואידי אנושי (HEp-2). אחת הדרכים לקבוע אם התאים משכפלים את הנגיף בהצלחה היא לבדוק אם יש שינוי במורפולוגיה של התא או אם יש תא מת באמצעות מיקרוסקופ. וירוסים אחרים עשויים לדרוש שיטות חלופיות לגידול כגון הדבקה של ביצי תרנגולות מופרות למשל נגיפי שפעת העופות[26]) או חיסון תוך-גולגולתי של נגיף באמצעות עכברים שזה עתה נולדו.[27] לאחר הבידוד, ניתן לשכפל את האנטיגן הנקי של הווירוס ולייצר אנטיגן רקומביננטי זול.
כיום מחליף השכפול הגנטי- PCR ו-rt-PCR את הצורך בבידוד וגידול וירוסים במעבדה.
שיטות מולקולריות (NAT - Nucleic Acid Testing) - "סטנדרט הזהב" עריכה
שיטות אלו מזהות את הרצף הגנטי של הווירוס (RNA או DNA) ישירות.[28]
תגובת שרשרת של פולימראז עריכה
ניתן לבצע איתור של דנ"א ויראלי וגנום דנ"א באמצעות תגובת שרשרת של פולימראז. טכניקה זו מייצרת עותקים רבים מגנום הנגיף באמצעות בדיקות ספציפיות לנגיף. ניתן להשתמש בווריאציות של PCR כמו rtPCR (שעתוק הפוך) לקביעת עומסים נגיפיים בסרום המטופל. ומאפשר מעכב על הצלחת הטיפול במקרים של HIV.[29]
רצף גנומי עריכה
Sequencing (ריצוף גנטי) היא שיטת אבחון על-ידי ריצוף מקטעים חופפים של DNA האופייני לנגיף. כך הוא מספק את מרב המידע על שינויים קטנים מאוד בין שני נגיפים שייראו זהים באמצעות בדיקות אבחון אחרות. כיום הוא משמש רק כאשר מידע זה נדרש, בעיקר למחקר. לדוגמה, רצף הוא שימושי כאשר נבדקות בדיקות מוטציות ספציפיות במטופל על מנת לקבע תכונות של זני נגיפים ולהתאים להם טיפול אנטי-ויראלי .[30]
המנגנון: שכפול (אמפליפיקציה) של רצפי גנום ויראליים ספציפיים עד שהם מגיעים לרמה שניתן למדוד אותם.
טכניקות בולטות: rtPCR (הסטנדרט העולמי), LAMP (שיטה מהירה ואיזותרמית),.
יתרון: רגישות קיצונית (יכולת לזהות וירוסים גם בעומס נמוך), ספציפיות גבוהה מאוד.
חיסרון: דורשות מעבדה מצוידת, הכשרה מקצועית, זמן עבודה ממושך יחסית (למרות השיפורים ב-POCT).
שיטות אלה מתאימות לבדיקות מהירות וממוכנות, ומהוות בעיקר בדיקות- אימות לאחר שבדיקות נוגדנים שאינן מדויקות הן חיוביות.
בדיקות ביתיות מהירות עריכה
בדיקה עצמית מהירה, לנגיפים וחיידקים קיימת כבר כ-30 שנה. עם פיתוח נוגדנים חד- שבטיים[31]ואנטיגנים רקומביננטים, ניתן לייצר ערכות מהירות וזולות דוגמת הערכה לקורונה (COVID9+SARS). הערכה מבוססת על כרומטוגרפיה על ממברנה שעליה קבוע נוגדן ספציפי הקולט את האנטיגן ( הנגיף). יחד עם הדגימה מוסיפים נוגדן קשור לצבע ( קוניוגט). סחף הזרימה לאורך הממברנה יעביר את הדגימה לקישור, ויתקבל פס צבוע, עדות להימצאות הנגיף. בדיקות אלה משמשות גם לבדיקת RNA באמצעות rtPCR. המשמשת לאיתור ודאי של הויוב, לאחר הבדיקה הראשונה החיובית.[32]
שיטות מבוססות חישה סינתטית (MIPs) - "הדור הבא" עריכה
שיטות אלו משתמשות בפולימרים מהונדסים כקולטנים סינתטיים. המבוססות על הטבעה מולקולרית בפולימרים
טכנולוגיה: מטביעים אנטיגנים או נגיפים שלמים בפולימר נוזלי. לאחר ההתקשות, מוציאים את האנטיגן, החלל שנוצר בפולימר יקלוט רק את האנטיגן הזהה למוטבע. הקשירה מייצרת שינוי הניתן למדידה בכמה שיטות. מערכות אלה מתאימות למעקב של זיהומים במים ובאוויר באמצעות ביוסנסורים.
המנגנון: יצירת "מנעול" פולימרי בעל מבנה גאומטרי וכימי שמתאים בדיוק למבנה של חלבון ויראלי או מולקולת מטרה.
יתרון: יציבות בתנאי סביבה קשים (חום, חומציות), עלות ייצור נמוכה, אפשרות לאינטגרציה בחיישנים אלקטרוניים זעירים (Biosensors).
חיסרון: עדיין נמצאות בשלבי פיתוח ומעבר לשימוש קליני המוני; התמודדות עם מורכבות של דגימות ביולוגיות (דם/רוק).
- קובץ:Postscript-viewer-blue.svg ערך מורחב – ביוסנסור
שיטות מחקר מבוססות הדמיה ומיקרוסקופיה עריכה
אימונופלואורוסצנס ( Immunofluoroscence) עריכה
אימונופלואורסצנס או אימונופרוקסידייז הם מבחנים המשמשים כדי לזהות אם קיים וירוס במדגם רקמות.
מחברים חומר זוהר ( פלואורסצנטי) לנוגדן הספציפי לווירוס או חיידק, לאחר הצפת הדגימה נצמד הנוגדן לווירוס במקום המצאו ברקמה. הארה ב־UV של הדגימה גורמת לזהירה הנצפית במיקרוסקופ. שיטה זו מתאימה מאד למעקב אחרי התפתחות הדבקה בווירוס, ומשמשת גם לזיהוי גרורות סרטניות.[33]
אימונופרוקסידז (immunperoxidas עריכה
סימון הנוגדן באנזים פראוקסידז הגורם לריאקצית צבע, ומאפשר זיהוי במיקרוסקופ.[34]
בדיקות אלו דורשות נוגדנים מיוחדים המיוצרים ונרכשים מחברות מסחריות. נוגדנים מסחריים אלה מאופיינים בדרך כלל וידועים כנקשרים לסוג מסוים של נגיף אחד בלבד. הם מצורפים גם לסוג מיוחד של תג המאפשר לחשוף את הנוגדן במעבדה, כלומר שהוא יפלוט צבע פלואורסצנט או צבע כלשהו. מכאן שאימונופלואורסצנס מתייחס לגילוי נוגדן פלואורסצנטי (אימונו) ואימונופרוקסידייז מתייחס לגילוי נוגדן צבעוני (פרוקסידייז מייצר צבע חום כהה).
מיקרוסקופיית אלקטרונים Elecron-Mikroscope עריכה
מצלמת נגיף שלם ויכולה לחשוף את צורתו ומבנהו. שיטה זו מחייבת הכנה מורכבת של הדגימה ומומחיות בהפעלת המיקרוסקופ וקריאת התוצאות.. עם זאת, מיקרוסקופית האלקטרונים היא רב-תכליתית בשל יכולתה לנתח כל סוג של דגימה ולזהות כל סוג של נגיף. לכן זה נותר תקן הזהב לזיהוי וירוסים שאינם מופיעים בבדיקות אבחון שגרתיות או שעבורם בדיקות שגרתיות מציגות תוצאות סותרות.[35] ובעיקר למחקר.
דגימה לבדיקות נגיפים עריכה
נגיפים פתוגניים מתקיימים בעיקר בתוך תאים, ורק בשלב הדבקה או התפרצות אפשר למצוא אותם בסרום. לכן יש לנקוט שיטת דגימה ממקור שבו צפוי להתקיים הנגיף:
משטח עריכה
דגימה של פני השטח באזור ההדבקה, למשל בחלל הפה והגרון. המשטח ידגום תאים, אותם ממיסים בתמיסה מתאימה שמשחררת את הנגיף למצ שנית לגלות אות ( למשל בבדיקה ביתית לקורונה)
תאי דם לסוגיהם. וירס HIV2, הגורם לאיידס, נמצא בתאי הדם הלבנים ( תאי T), והורג את התאים כך שנוצר כשל חיסוני. קשה לזהות אותו בשיטות מהירות אלא לאחר טיפול מתאים בדגימה, או בבדיקת רקמות בשיטת הסימון הפלוארוסצנטית.
מערכת העצבים עריכה
וירוסים כמו כלבת, אבעבועות, שלבקת חוגרת ועוד, מתרבים רק בתוך מערכת העצבים, ולכן מערכת החיסון לא יעילה כנגדם. בדיקת סרום יעילה רק בשלב ההדבקה. שיטת הסימון הפלואורסצנטית של קטע רקמה המכיל עצבים מתאימה. לעיתים התסמינים הייחודיים למחלות כאלה מספיקים למתן טיפול מיידי.[36]
לפי מקום הספציפי אפשר לדגום, במערכת העיכול, בדרכי הנשימה או מתחת לעור. בדיקות דם לווירוסים בדרך כלל מודדות נוגדנים שנוצרו עם ההדבקה, הכייל של IgG ספציפי עולה במהירות.
הערות שוליים עריכה
- ^ Laboratory Diagnosis of Viral Diseases, www.sciencedirect.com (ב־English)
- ^ Laboratory diagnosis of viral infection, כרך 123, Elsevier, 2014-01-01, עמ' 123–147. (בen-US)
- ^ Euan A. Ashley, Towards precision medicine, Nature Reviews Genetics 17, 2016-09, עמ' 507–522 doi: 10.1038/nrg.2016.86
- ^ Peiheng Li, Jiawei Zheng, Guoqing Zhang, Ronglan Yin, Linzhu Ren, Recent progress on rapid diagnostic methods for viral diseases, Animals and Zoonoses 2, 2026-03-01, עמ' 21–31 doi: 10.1016/j.azn.2025.10.002
- ^ Rida Fatima Saeed, Uzma Azeem Awan, Sidra Saeed, Sara Mumtaz, Nosheen Akhtar, Shaista Aslam, Targeted Therapy and Personalized Medicine, Cham: Springer International Publishing, 2023, עמ' 177–205, ISBN 978-3-031-27156-4. (בEnglish)
- ^ Robert C. Owens, Antimicrobial stewardship: concepts and strategies in the 21st century, Diagnostic Microbiology and Infectious Disease 61, 2008-05-01, עמ' 110–128 doi: 10.1016/j.diagmicrobio.2008.02.012
- ^ Hassan Ahmed Khan, Fatima Kanwal Baig, Riffat Mehboob, Nosocomial infections: Epidemiology, prevention, control and surveillance, Asian Pacific Journal of Tropical Biomedicine 7, 2017-05-01, עמ' 478–482 doi: 10.1016/j.apjtb.2017.01.019
- ^ The Concept of the Therapeutic Window: A Synthesis of Critical Issues, Butterworth-Heinemann, 1995-01-01, עמ' 331–351. (בen-US)
- ^ Gerald Amandu Matua, Dirk Mostert Van der Wal, Rozzano C. Locsin, Ebola hemorrhagic fever outbreaks: strategies for effective epidemic management, containment and control, The Brazilian Journal of Infectious Diseases 19, 2015-05-01, עמ' 308–313 doi: 10.1016/j.bjid.2015.02.004
- ^ Claudius Gros, Roser Valenti, Lukas Schneider, Kilian Valenti, Daniel Gros, Containment efficiency and control strategies for the corona pandemic costs, Scientific Reports 11, 2021-03-25, עמ' 6848 doi: 10.1038/s41598-021-86072-x
- ^ Nicola Dimitri, The Economics of Epidemic Diseases, PLOS ONE 10, 15 בספט׳ 2015, עמ' e0137964 doi: 10.1371/journal.pone.0137964
- ^ Paul A Taheri, David A Butz, Lazar J Greenfield, Length of stay has minimal impact on the cost of hospital admission1, Journal of the American College of Surgeons 191, 2000-08, עמ' 123–130 doi: 10.1016/S1072-7515(00)00352-5
- ^ Zeinab Dolatshahi, Shahin Nargesi, Jamil Sadeghifar, Fateme Mezginejad, Abdosaleh Jafari, Mohammad Bazyar, Sobhan Ghafourian, Nadia Sani'ee, Economic evaluation of laboratory diagnostic test types in Covid-19 epidemic: A systematic review, International Journal of Surgery 105, 2022-09-01, עמ' 106820 doi: 10.1016/j.ijsu.2022.106820
- ^ {{{מחבר}}}, Diagnostic Techniques: Serological and Molecular Approaches, 2015-01-01 doi: 10.1016/B978-0-12-801238-3.02558-7
- ^ שגיאת לואה ביחידה יחידה:Citation/CS1/Configuration בשורה 1739<includeonly></includeonly>: attempt to index field '?' (a nil value).
- ^ שגיאת לואה ביחידה יחידה:Citation/CS1/Configuration בשורה 1739<includeonly></includeonly>: attempt to index field '?' (a nil value).
- ^ שגיאת לואה ביחידה יחידה:Citation/CS1/Configuration בשורה 1739<includeonly></includeonly>: attempt to index field '?' (a nil value).
- ^ R. J Russell, S. J Gamblin, L. F Haire, D. J Stevens, B Xiao, Y Ha, J. J Skehel, H1 and H7 influenza haemagglutinin structures extend a structural classification of haemagglutinin subtypes, Virology 325, 2004-08-01, עמ' 287–296 doi: 10.1016/j.virol.2004.04.040
- ^ Abraham G. Osler, Quantitative studies of complement fixation, Bacteriological Reviews 22, 1958-12, עמ' 246–266 doi: 10.1128/br.22.4.246-266.1958
- ^ Histoplasma capsulatum Complement Fixation and Immunodiffusion Assay Sensitivity in Culture-Confirmed Cases of Histoplasmosis: a 10-Year Retrospective Review (2011 to 2020), ASM Journalshttps://journals.asm.org/action/cookieAbsent (ב־English)
- ^ Neil Boonham, Jan Kreuze, Stephan Winter, René van der Vlugt, Jan Bergervoet, Jenny Tomlinson, Rick Mumford, Methods in virus diagnostics: From ELISA to next generation sequencing, Virus Research, Plant Virus Epidemiology Symposium Ecology, evolution and control of plant viruses and their vectors 186, 2014-06-24, עמ' 20–31 doi: 10.1016/j.virusres.2013.12.007
- ^ Muyang Liu, Tongwei Ren, Liping Zhang, Peijie Li, Zhen Zhong, Lingshan Zhou, Yifeng Qin, Kang Ouyang, Ying Chen, Weijian Huang, Zuzhang Wei, Development of a monoclonal antibody specifically recognizing a linear epitope on the E1 protein of Getah virus, Virology 602, 2025-01-01, עמ' 110315 doi: 10.1016/j.virol.2024.110315
- ^ Melissa Kennedy, Methodology in diagnostic virology, Veterinary Clinics: Exotic Animal Practice 8, 2005-01-01, עמ' 7–26 doi: 10.1016/j.cvex.2004.09.009
- ^ שגיאת לואה ביחידה יחידה:Citation/CS1/Configuration בשורה 1739<includeonly></includeonly>: attempt to index field '?' (a nil value).
- ^ שגיאת לואה ביחידה יחידה:Citation/CS1/Configuration בשורה 1739<includeonly></includeonly>: attempt to index field '?' (a nil value).
- ^ שגיאת לואה ביחידה יחידה:Citation/CS1/Configuration בשורה 1739<includeonly></includeonly>: attempt to index field '?' (a nil value).
- ^ שגיאת לואה ביחידה יחידה:Citation/CS1/Configuration בשורה 1739<includeonly></includeonly>: attempt to index field '?' (a nil value).
- ^ Richard J Benjamin, Nucleic acid testing: Update and applications, Seminars in Hematology, Current Issues in Hemostasis and Transfusion Medicine 38, 2001-10-01, עמ' 11–16 doi: 10.1016/S0037-1963(01)90132-5
- ^ H.G.M. Niesters, Molecular and diagnostic clinical virology in real time, Clinical Microbiology and Infection 10, 2004-01, עמ' 5–11 doi: 10.1111/j.1469-0691.2004.00699.x
- ^ Luisa Barzon, Enrico Lavezzo, Valentina Militello, Stefano Toppo, Giorgio Palù, Applications of Next-Generation Sequencing Technologies to Diagnostic Virology, International Journal of Molecular Sciences 12, 2011-11-14, עמ' 7861–7884 doi: 10.3390/ijms12117861
- ^ Bagher Forghani, Carolyn K. Myoraku, Nathalie J. Schmidt, Production of monoclonal antibodies to human IgM for assay of viral IgM antibodies, Journal of Virological Methods 5, 1982-12-01, עמ' 317–327 doi: 10.1016/0166-0934(82)90023-4
- ^ Alexander L Greninger, Test it earlier, result it faster, makes us stronger: how rapid viral diagnostics enable therapeutic success, Current Opinion in Virology 49, 2021-08-01, עמ' 111–116 doi: 10.1016/j.coviro.2021.05.007
- ^ Wan Wang, Zhenjiang Zhang, Weldu Tesfagaber, Jiwen Zhang, Fang Li, Encheng Sun, Lijie Tang, Zhigao Bu, Yuanmao Zhu, Dongming Zhao, Establishment of an indirect immunofluorescence assay for the detection of African swine fever virus antibodies, Journal of Integrative Agriculture 23, 2024-01-01, עמ' 228–238 doi: 10.1016/j.jia.2023.05.021
- ^ Sunil R. Vaidya, Immuno-Colorimetric Neutralization Test: A Surrogate for Widely Used Plaque Reduction Neutralization Tests in Public Health Virology, Viruses 15, 2023-04-10, עמ' 939 doi: 10.3390/v15040939
- ^ שגיאת לואה ביחידה יחידה:Citation/CS1/Configuration בשורה 1739<includeonly></includeonly>: attempt to index field '?' (a nil value).
- ^ Comparison of the indirect immunofluorescence assay and a commercial ELISA to detect KSHV antibodies, ASM Journals (ב־English)
הבהרה: המידע בוויקיפדיה נועד להעשרה בלבד ואינו מהווה ייעוץ רפואי.